肺癌和卵巢癌細(xì)胞分子表達(dá)的差異及其與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

何松原 綜述，雷開鍵 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000;2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科 644000)

·綜 述·

肺癌和卵巢癌細(xì)胞分子表達(dá)的差異及其與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

何松原1,2綜述，雷開鍵2△審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000;2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科 644000)

肺腫瘤；卵巢腫瘤；細(xì)胞分子表達(dá)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者病情進(jìn)展的重要步驟，然而各種起源的惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率有明顯的差異,腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響腫瘤病人預(yù)后及生活質(zhì)量。肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常多見(jiàn)，特別是腦轉(zhuǎn)移，占10%～80%[1-2]。而卵巢癌腹盆腔轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，肺、骨轉(zhuǎn)移相對(duì)較少，腦轉(zhuǎn)移極少見(jiàn)。有報(bào)道稱，卵巢上皮細(xì)胞癌(epithelial ovarian cancer,EOC)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.49%～2.50%[3-5]。肺癌與卵巢癌腦轉(zhuǎn)移率不同可能是由于兩種癌細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)存在差異所致。近年來(lái)，癌細(xì)胞表面不同結(jié)構(gòu)及功能的分子被廣泛研究，如nm-23、E-鈣黏素(E-cadherin)抑制轉(zhuǎn)移，CD44v6、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、整合素αvβ3促進(jìn)轉(zhuǎn)移。本文對(duì)以上5種細(xì)胞分子在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系作一綜述。

1 nm-23在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

nm-23基因是一組轉(zhuǎn)移抑制基因,目前研究發(fā)現(xiàn)，nm-23-H1基因與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切。在多種惡性腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)nm-23-H1基因表達(dá)降低與促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，包括肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌及結(jié)直腸癌等。有學(xué)者在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，nm-23-H1基因抑制肺癌A549細(xì)胞株的增殖[6]。Ayabe等[7]以角蛋白19 mRNA陽(yáng)性作為淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)nm-23-H1 mRNA的陽(yáng)性表達(dá)率在肺癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陰性組高于微轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組，推測(cè)nm-23-H1基因可能抑制肺癌淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移。nm-23基因抑制轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前仍不清楚，但既往許多的研究證實(shí)其可以抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Porebska等[8]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)30例肺鱗癌標(biāo)本nm-23蛋白的陽(yáng)性率為73.0%。血管癌栓可以形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，研究中發(fā)現(xiàn)nm-23蛋白的表達(dá)與血管癌栓呈負(fù)相關(guān)。唐小軍等[9]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)112例非小細(xì)胞肺癌中nm-23蛋白的表達(dá)率為53.0%，肺鱗癌與肺腺癌無(wú)明顯差別。Tomic等[10]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)80例卵巢癌標(biāo)本nm-23蛋白陽(yáng)性表達(dá)為75.0%。Arik等[11]采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)28例卵巢漿液性腺癌中nm-23蛋白表達(dá)率為67.9%，但nm-23蛋白的表達(dá)與是否存在癌性腹腔積液無(wú)關(guān)。比較發(fā)現(xiàn)，nm-23在肺癌中的表達(dá)水平相對(duì)低于卵巢癌，這可能是肺癌更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移原因。但nm-23不是抑制轉(zhuǎn)移的惟一分子，還有其他細(xì)胞分子共同起作用。

2 CD44v6在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

CD44基因可以編碼標(biāo)準(zhǔn)型CD44蛋白(即CD44s),主要表達(dá)在造血源性細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中，也可以編碼一組變異型CD44蛋白(即CD44v),主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞及上皮源性細(xì)胞中。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的CD44v有10多種，其中CD44v6和惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系最為密切。

Miyoshi等[12]用RT-PCR法檢測(cè)61例非小細(xì)胞肺癌中CD44v6的表達(dá)率為59.0%,用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)30例非小細(xì)胞肺癌CD44v6的表達(dá)率為76.7%，正常肺組織中幾乎不表達(dá)或弱表達(dá)。Shi等[13]用PCR法檢測(cè)卵巢癌標(biāo)本中CD44v6 mRNA的表達(dá)，復(fù)發(fā)的卵巢癌標(biāo)本中CD44v6 mRNA的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原發(fā)的卵巢癌。腹腔轉(zhuǎn)移灶表達(dá)的CD44v6及CD44v6 mRNA都高于盆腔轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶。說(shuō)明CD44v6表達(dá)越高，癌細(xì)胞可能越容易轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的距離越遠(yuǎn)。卵巢癌的腹盆腔轉(zhuǎn)移與CD44v6密切相關(guān)。此外，該學(xué)者用免疫組織化學(xué)方法測(cè)得卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(FIGO分期)CD44v6陽(yáng)性表達(dá)率分別為42.12%、83.33%、85.00%。胡雪梅等[14]應(yīng)用免疫組織化學(xué) SP 法檢測(cè)35例卵巢癌中CD44v6的陽(yáng)性表達(dá)率為88.60%。對(duì)比以上數(shù)據(jù)，CD44v6在卵巢癌和肺癌中的表達(dá)未觀察到明顯不同，這可能是檢測(cè)方法不同等原因造成的，也可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

3 E-cadherin在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

E-cadherin是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間黏附和維持上皮細(xì)胞形態(tài)的細(xì)胞黏附分子，與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。它可能是通過(guò)促進(jìn)同種細(xì)胞間的識(shí)別、黏附，使癌細(xì)胞不易脫離原發(fā)灶，減少癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。E-cadherin的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用已得到證實(shí)。多種癌細(xì)胞表現(xiàn)出E-cadherin減少，例如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞E-cadherin表達(dá)明顯減少或缺失，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率明顯增加。

有研究發(fā)現(xiàn),在卵巢癌中E-cadherin的表達(dá)情況隨腫瘤的發(fā)生、發(fā)展而變化[15-16]。在卵巢癌早期,高表達(dá)的E-cadherin可能有促進(jìn)正常的卵巢上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的作用；細(xì)胞癌變后,E-cadherin 的表達(dá)水平又逐漸降低,癌細(xì)胞間黏附能力減弱,導(dǎo)致癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；癌細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移器官后,E-cadherin的表達(dá)水平又逐漸升高。有學(xué)者用免疫組化方法測(cè)得50例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率為48.0%，與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)[17]。該學(xué)者又用PCR法檢測(cè)50例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組E-cadherin mRNA水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。Zheng等[18]發(fā)現(xiàn)，56.8%的非小細(xì)胞肺癌組織中的E-cadherin mRNA比正常組織減少，主要與E-cadherin基因啟動(dòng)序列甲基化有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)112例非小細(xì)胞肺癌中E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率為53.1%[9]。Faleiro-Rodrigues等[19]檢測(cè)104例卵巢癌標(biāo)本中E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)93%。Imai等[20]采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)76例卵巢癌標(biāo)本中E-cadherin的表達(dá)率為74%，且腫瘤分期越晚E-cadherin的表達(dá)越低。根據(jù)上述文獻(xiàn)，E-cadherin在卵巢癌中的表達(dá)水平高于肺癌，說(shuō)明卵巢癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力可能低于肺癌。

4 EGFR在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

EGFR與各種生長(zhǎng)信號(hào)分子結(jié)合后可以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。已有研究表明，人體許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)的EGFR發(fā)生異常，包括EGFR結(jié)構(gòu)性突變和EGFR過(guò)表達(dá)。EGFR基因突變通常表現(xiàn)為缺失性突變，Weiss等[21]研究發(fā)現(xiàn)3例肺鱗癌發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移患者的腫瘤細(xì)胞中EGFR外顯子19缺失。Shin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR外顯子19缺失最常見(jiàn)，占57.2%，除此之外還存在21號(hào)外顯子L858R基因突變和18號(hào)外顯子G719X基因突變。正常情況下，每個(gè)細(xì)胞表達(dá)EGFR量較恒定，而許多上皮來(lái)源的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌都存在EGFR高表達(dá)。EGFR過(guò)表達(dá)則促進(jìn)腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Lu等[23]發(fā)現(xiàn)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中EGFR的表達(dá)顯著上調(diào)，高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，并且與腫瘤分期呈正相關(guān)。在既往的體外實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活食管癌細(xì)胞的EGFR表達(dá)，可以減少細(xì)胞間的黏附，可能與促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[24]。阻斷肺癌細(xì)胞株EGFR的激活可以上調(diào)E-cadherin的表達(dá)，減少癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。EGFR促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制可能與此有關(guān)。

有文獻(xiàn)報(bào)道,采用PCR及免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)132例惡性卵巢腫瘤中EGFR陽(yáng)性表達(dá)率為62.9%到78.7%之間。另有相關(guān)研究，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)156例肺癌組織中EGFR陽(yáng)性表達(dá)率為44.8%到68.8%[26-29]。比較以上數(shù)據(jù)，似乎未發(fā)現(xiàn)EGFR在肺癌和卵巢癌中的表達(dá)明顯不同。

5 整合素αvβ3在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

整合素家族是一類由α亞單位和β亞單位組成的異二聚體跨膜糖蛋白，其中整合素αvβ3與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它在正常細(xì)胞表達(dá)低或檢測(cè)不到，但在一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)上調(diào)。整合素αvβ3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能與其增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力和影響腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)。

Jin等[30]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)208例非小細(xì)胞肺癌組織中整合素αvβ3的陽(yáng)性表達(dá)率為76.0%，而208例癌旁正常組織中的整合素αvβ3的陽(yáng)性表達(dá)率為24.0%。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌組織中整合素αvβ3的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)90%，而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌相對(duì)較低。胡春燕等[31]應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測(cè)52例非小細(xì)胞肺癌整合素αvβ3蛋白的陽(yáng)性率為80.8%。采用PCR檢測(cè)整合素αvβ3 mRNA在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽(yáng)性率為92.0%。姜學(xué)勤等[32]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)50例卵巢上皮細(xì)胞癌中整合素αvβ3的陽(yáng)性率為64.0%,20例卵巢良性腫瘤組織整合素αvβ3的陽(yáng)性率為5.0%，而癌旁正常組織無(wú)整合素αvβ3表達(dá)。對(duì)比以上數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌表達(dá)整合素αvβ3似乎高于卵巢癌。

綜上所述，惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是多基因、多因子共同作用的結(jié)果。從目前較少資料來(lái)看，抑制轉(zhuǎn)移的nm-23、E-cadherin在卵巢癌的表達(dá)似乎高于肺癌；促進(jìn)轉(zhuǎn)移的整合素αvβ3在卵巢癌的表達(dá)似乎低于肺癌；CD44v6和EGFR在肺癌和卵巢癌上的表達(dá)未見(jiàn)明顯不同。這可能是卵巢癌較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是不易腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制，可能還有更多的轉(zhuǎn)移相關(guān)分子有待進(jìn)一步研究。

[1]Barlesi F,Khobta N,Tallet A,et al.Management of brain metastases for lung cancer patients[J].Bull Cancer,2013,100(3):303-308.

[2]Rades D,Dziggel L,Segedin B，et al.A new survival score for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J].Strahlenther Onkol,2013,189(9):777-781.

[3]Pectasides D,Pectasides M,Economopoulos T.Brain metastases from epithelial ovarian cancer:a review of the literature[J].Oncologist,2006,11(3):252-260.

[4]Sehouli J,Pietzner K,Harter P,et al.Prognostic role of platinum sensitivity in patients with brain metastases from ovarian cancer:results of a German multicenter study[J].Ann Oncol,2010,21(11):2201-2205.

[5]Pietzner K,Oskay-Oezcelik GE,Khalfaoui K,et al.Brain metastases from epithelial ovarian cancer:overview and optimal management[J].Anticancer Res,2009,29(7):2793-2798.

[6]劉秋英,吳志聰,胡紅梅,等.nm23-H1基因?qū)θ朔蜗侔〢549細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用[J].中國(guó)病理生理雜志,2006,22(7):1335-1339.

[7]Ayabe T,Tomita M,Matsuzaki Y,et al.Micrometastasis and expression of nm23 messenger RNA of lymph nodes from lung and the postoperative clinical outcome[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2004,10(3):152-159.

[8]Porebska I,Kosacka M,Wyrodek E,et al.Expression of p53,bcl-2 and nm23 proteins in squamous cell lung cancer[J].Pneumonol Alergol Pol,2009,77(2):131-137.

[9]唐小軍,周清華,張尚福,等.nm23、上皮型鈣粘素和β-連環(huán)素在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系[J].癌癥,2005,24(5):616-621.

[10]Tomic S,llic Forko J,Babic D,et al.c-erbB-2,p53,and nm23 proteins as prognostic factors in patients with epithelial ovarian carcinoma[J].Croat Med J,2003,44(4):429-434.

[11]Arik D,Kulacoqlu S.p53,bcl-2,and nm23 expressions in serous ovarian tumors:correlation with the clinical and histopathological parameters[J].Turk Patoloji Derg,2011,27(1):38-45.

[12]Miyoshi T,Kondo K,Hino N,et al.The expression of the CD44 variant exon 6 is associated with lymph node metastasis in non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2003,3(8):1289-1297.

[13]Shi J,Zhou Z,Di W,et al.Correlation of CD44v6 expression with ovarian cancer progression and recurrence[J].BMC Cancer,2013,13:182.

[14]胡雪梅,郭鈺珍.埃茲蛋白及CD44v6參與卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制[J].中國(guó)婦幼保健,2008,23(15):2124-2126.

[15]Gallo D,Ferlini C,Scambia G.The epithelial-mesenchymal transition and the estrogen - signaling in ovarian cancer[J].Curr Drug Targets,2010,11(4):474-481.

[16]Kuwabara Y,Yamada T,Yamazaki K,et al.Establishment of an ovarian metastasis model and possible involvement of E-cadherin down-regulation in the metastasis[J].Cancer Sci,2008,99(10):1933-1939.

[17]Shiwu W,Lan Y,Wenqing S,et al.Expression and clinical significance of CD82/KAL1 and E-cadherin in non-small cell lung cancer[J].Arch Iran Med,2012,15(11):1707-1712.

[18]Zheng SY,Hou JY,Zhao J,et al.Clinical outcomes of downregulation of E-cadherin gene expression in non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(4):1557-1561.

[19]Faleiro-Rodrigues C,Macedo-Pinto I,Pereira D,et al.Prognostic value of E-cadherin immunoexpession in patients with primary ovarian carcinomas[J].Ann Oncol,2004,15(10):1535-1542.

[20]Imai T,Horiuchi A,Wang C,et al.Hypoxia attenuates the expression of E-cadherin via up-regulation of SNAIL in ovarian carcinoma cells[J].Am J Pathol,2003,163(4):1437-1447.

[21]Weiss CJ,Liman AK,Allen J,et al.Squamous cell carcinoma of the lung with metastasis to the GI tract associated with EGFR exon 19 deletion[J].Case Rep Med,2013,2013:874836.

[22]Shin DY,Na II,Kim CH,et al.EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas[J].J Thoracic Oncol,2014,9(2):195-199.

[23]Lu Y,Jingyan G,Baorong S,et al.Expression of EGFR,Her2 predict lymph node metastasis (LNM)-associated metastasis in colorectal cancer[J].Cancer Biomark,2012,11(5):219-226.

[24]Shiozaki H,Kadowaki T,Doki Y,et al.Effect of epidermal growth factor on cadherin-mediated adhesion in a human oesophageal cancer cell line[J].Br J Cancer,1995,71(2):250-258.

[25]al Moustafa AE,Alaoui-Jamali M,Paterson J,et al.Expression of P185erbB-2,P160erbB-3,P180erbB-4 and heregulin alpha in human normal bronchial epithelial and lung cancer cell lines[J].Anticancer Res,1999,19(1A):481-486.

[26]Tomov S,Popovska S,Veselinova T,et al.Immunohistochemical analysis of epidermal growth factor receptors expression in malignant ovarian tumors[J].Akush Ginekol,2005,44(2):42-47.

[27]張婷婷,姚玉霜,張嬌,等.EGFR及其信號(hào)通路分子在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2011,18(1):84-88.

[28]趙俊,胡向陽(yáng).EGFR和K-ras在肺癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,47(7):824-827.

[29]鄧榮輝,許健斌,全開明.非小細(xì)胞肺癌組織中EGFR與Ki-67的表達(dá)及意義[J].實(shí)用腫瘤雜志,2012,27(2):204-205.

[30]Jin Y,Tong DY,Chen JN,et al.Overexpression of osteopontin,αvβ3 and Pim-1 associated with prognostically important clinicopathologic variables in non-small cell lung cancer[J].PLoS One,2012,7(10):e48575.

[31]胡春燕,周建華,鄧征浩,等.ADAM23、αvβ3在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2010,24(6):433-441.

[32]姜雪勤,孔繁斗,董慧玲,等.卵巢癌中OPN、αvβ3和VEGF的表達(dá)與侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中國(guó)婦幼健康研究,2011,12(4):428-431.

何松原(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤化療及生物治療工作。△

，Tel:1390903661;E-mail:lkj600@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.038

R73-37

A

1671-8348(2014)32-4376-04

2014-07-15

2014-08-20)