肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的防治

邵翠萍，徐小元

肝硬化患者可以發(fā)生腹水、肝性腦病及食管胃靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥，其中食管胃靜脈曲張破裂出血的病死率最高。肝硬化患者上消化道出血的原因中，70%是因?yàn)榍鷱堨o脈破裂出血[1]。食管胃靜脈曲張破裂出血的治療目的是：預(yù)防食管胃靜脈曲張首次出血（一級預(yù)防），控制急性食管胃靜脈曲張破裂出血（acute variceal bleeding,AVB）；預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂再次出血（二級預(yù)防），改善肝功能儲備[2]。支持治療以及新的治療方法的標(biāo)準(zhǔn)化使出血相關(guān)病死率大幅下降，但仍有15%～20%的AVB 患者無法控制出血，或5 d 內(nèi)發(fā)生早期再次出血[3]。近年來，隨著研究的進(jìn)一步深入，肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的預(yù)防（一級預(yù)防及二級預(yù)防）和治療措施有了一些新的進(jìn)展。

1 肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防和二級預(yù)防

1.1 一級預(yù)防 根據(jù)靜脈曲張程度及出血風(fēng)險(xiǎn)的不同，一級預(yù)防措施也有所不同。目前仍然主要采用非選擇性β 受體阻滯劑預(yù)防曲張靜脈首次破裂出血，內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎（endoscopic band ligation,EBL）也可用于曲張靜脈出血的一級預(yù)防，不推薦硝酸酯類（無論單用或與β 受體阻滯劑合用）、分流術(shù)或硬化療法（endoscopic sclerotherapy,EST）用于一級預(yù)防[4]。

1.1.1 無食管胃靜脈曲張 無靜脈曲張者使用非選擇性β 受體阻滯劑不能阻止靜脈曲張進(jìn)展，還會(huì)帶來諸多不良反應(yīng)，此類患者不推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑進(jìn)行一級預(yù)防。

1.1.2 食管胃靜脈輕度曲張 輕度靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)不大者（Child A、無紅色征）使用非選擇性β 受體阻滯劑的長期益處尚未得到證實(shí)[4]。輕度曲張且出血風(fēng)險(xiǎn)較大者（Child B、C 或內(nèi)鏡下紅色征陽性）推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑一級預(yù)防。普萘洛爾和納多洛爾是最常用的非選擇性β 受體阻滯劑，初始劑量分別為20 mg（口服，2 次/d）和40 mg（口服，1 次/d），可逐漸增加劑量至最大耐受量或心率降至約55 次/min（國外報(bào)道最大劑量可達(dá)400 mg/d）[2]。

1.1.3 食管胃靜脈中、重度曲張 對于中、重度靜脈曲張且出血風(fēng)險(xiǎn)不大者（Child A、無紅色征），推薦使用非選擇性β 受體阻滯劑，對其有禁忌證或不能耐受者可考慮行EBL 治療[5]。出血風(fēng)險(xiǎn)較大者（Child B、C 或內(nèi)鏡下紅色征陽性）可使用非選擇性β 受體阻滯劑或EBL 進(jìn)行一級預(yù)防。

肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防還包括定期內(nèi)鏡隨訪：無靜脈曲張的代償期肝硬化患者應(yīng)每2～3年胃鏡檢查1 次，輕度（小）靜脈曲張患者每1～2年1 次，失代償期肝硬化患者每年1 次[6]。

1.2 二級預(yù)防 二級預(yù)防在首次曲張靜脈出血1周后開始進(jìn)行[4]。

1.2.1 與曲張靜脈破裂再出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素 首次曲張靜脈破裂出血后的10 d 內(nèi)發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)最大，在此期間大約一半的患者會(huì)再出血，此后再出血的風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，另有10%的患者將在第2個(gè)月發(fā)生再出血[7]。首次出血6 周后，再出血率不再增大。

與食管胃靜脈曲張破裂再出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括首次出血的嚴(yán)重性、肝病的嚴(yán)重程度、是否存在內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血和腹水、門脈高壓的嚴(yán)重性及膽紅素水平［＞3.0 mg/dl（51.3 μmol/L）者發(fā)生早期再出血的風(fēng)險(xiǎn)較高］等[8]。

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）可能是預(yù)測再出血危險(xiǎn)性的最好指標(biāo)。在預(yù)防再出血的藥物試驗(yàn)中，HVPG 減少到12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下或較基線水平減少≥20%的患者，再出血的風(fēng)險(xiǎn)從46%降到23%，生存率從65%提高到95%[8]。HVPG 減少20 mmHg 預(yù)測治療無效的靈敏度和特異度分別為62%和81%[9]。在預(yù)測再出血上，HVPG 與Child-Pugh 分級類似。這些與再出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素都可被用來確定是否須要采取措施預(yù)防曲張靜脈再出血[10]。

1.2.2 藥物預(yù)防曲張靜脈破裂再出血 非選擇性β 受體阻滯劑用于曲張靜脈破裂出血的二級預(yù)防，可降低再出血率，提高生存率。盡管硝酸酯類（無論單用或與β 受體阻滯劑合用）不推薦用于一級預(yù)防，但二級預(yù)防中硝酸酯類（單硝酸異山梨酯）可與非選擇性β 受體阻滯劑（普萘洛爾或納多洛爾）聯(lián)合應(yīng)用。

1.2.3 藥物聯(lián)合內(nèi)鏡預(yù)防曲張靜脈破裂再出血 內(nèi)鏡比藥物更能有效減少再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但食管潰瘍等不良反應(yīng)也更為常見[4]。聯(lián)合β 受體阻滯劑、EBL或EST 比單一內(nèi)鏡治療更能有效降低再出血率，并可顯著降低病死率。EBL 與藥物聯(lián)合也能有效降低對藥物無應(yīng)答患者的再出血率。此外，EBL 與EST相比，預(yù)防再出血的效果更明顯，不良反應(yīng)也更少。因此，聯(lián)合應(yīng)用非選擇性β 受體阻滯劑及EBL 是目前預(yù)防曲張靜脈破裂再出血的首選措施[2]。

1.2.4 HVPG 應(yīng)答指導(dǎo)曲張靜脈破裂出血的二級預(yù)防 根據(jù)HVPG 應(yīng)答情況適當(dāng)調(diào)整患者的治療方案（使用可有效降低HVPG 的藥物）可提高二級預(yù)防的成功率[7]。

1.2.5 二級預(yù)防復(fù)發(fā)后的補(bǔ)救措施 即使使用藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，25%的患者也會(huì)發(fā)生再出血，病死率為15%[7]。有晚期肝臟疾病、門脈壓較高以及初次出血嚴(yán)重的患者更易發(fā)生再出血。目前對再出血治療復(fù)發(fā)后的標(biāo)準(zhǔn)措施是經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）或手術(shù)分流，使用被覆支架的TIPS 可進(jìn)一步改善治療效果。即使是晚期肝病患者，早期使用TIPS 也可改善預(yù)后[11]。

2 AVB 的治療

目前AVB 治療的首選措施是藥物治療（特利加壓素、生長抑素及預(yù)防性應(yīng)用抗生素），特利加壓素是治療AVB 療效較可靠的新藥。此外還包括內(nèi)鏡治療、TIPS 及經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(shù)（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,B-RTO）等。

2.1 藥物治療

2.1.1 特利加壓素 特利加壓素是AVB 治療的首選藥物，可更有效地降低HVPG，控制出血，改善預(yù)后。特利加壓素是合成的血管加壓素的類似物，生物學(xué)活性作用時(shí)間長，血流動(dòng)力學(xué)研究表明其可引起明顯而持久的HVPG 降低和門脈血流減少，最終降低曲張靜脈內(nèi)的壓力，且對全身血流動(dòng)力學(xué)影響較小。此外，特利加壓素治療曲張靜脈破裂出血的療效優(yōu)于血管加壓素和安慰劑，不良反應(yīng)較少，并且可顯著降低AVB 的病死率[12]。與血管加壓素持續(xù)輸注不同的是，特利加壓素給藥更加方便，推薦起始量是2 mg（1 次/4h），出血停止后可改為1 mg（2 次/d）。一般維持5 d，以預(yù)防早期再出血。

2.1.2 生長抑素及類似物 生長抑素及類似物能顯著改善出血控制率，但對病死率不產(chǎn)生影響。與血管加壓素控制出血的療效相同，病死率也大致相同，但不良反應(yīng)更少、更輕。生長抑素及類似物可有效預(yù)防內(nèi)鏡治療后的HVPG 升高，從而提高內(nèi)鏡治療的成功率[13]。治療AVB 的常用劑量為250 μg/h，持續(xù)輸注。

2.1.3 抗生素 曲張靜脈破裂出血時(shí)常存在胃黏膜和食管黏膜的炎性水腫，預(yù)防性使用抗生素（諾氟沙星或頭孢曲松）有助于止血，并可減少早期再出血及感染，提高存活率。晚期肝硬化患者曲張靜脈破裂出血時(shí)，靜脈滴注頭孢曲松比口服諾氟沙星更能有效預(yù)防細(xì)菌感染[14]。

2.2 內(nèi)鏡 近年來內(nèi)鏡在治療曲張靜脈破裂出血中的應(yīng)用越來越慎重，越來越理性。急診內(nèi)鏡與血管活性藥物相比，內(nèi)鏡治療并不優(yōu)于藥物，且風(fēng)險(xiǎn)大，條件要求較高，不良反應(yīng)較多。目前國際上已不建議將內(nèi)鏡治療作為首選。與單純內(nèi)鏡治療相比，藥物聯(lián)合EBL 可提高止血成功率[15]。

2.3 TIPS 對于AVB 治療無效的低危患者（HVPG≤20 mmHg、肝功能為Child A 或不存在內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血的Child B 患者），通過成本低、創(chuàng)傷小的治療措施（如常規(guī)劑量的藥物治療）便可有效控制急性出血。而對于AVB 治療無效的高?；颊撸℉VPG＞20 mmHg、肝功能為Child C 或存在內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血的Child B 患者），在可行的情況下，使用較高劑量的藥物激動(dòng)劑（如500 μg/h 生長抑素）或早期應(yīng)用TIPS 可有效止血，提高止血成功率。

2.4 B-RTO 對于門靜脈血栓和肝性腦病的患者，B-RTO 比TIPS 的治療效果更好。B-RTO 后的近期（1～10 d）并發(fā)癥一般比較輕微，僅出現(xiàn)一過性高血壓、發(fā)熱、血紅蛋白尿等。目前，對于伴食管胃靜脈曲張的門脈高壓上消化道出血患者，B-RTO 已成為替代TIPS 的良好介入治療手段[16]。

2.5 其他 氣囊壓迫止血可控制出血，但出血復(fù)發(fā)率高，且易發(fā)生吸入性肺炎及氣道阻塞等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可致死亡。多用于藥物治療無效的患者，或作為內(nèi)鏡治療前的過渡療法。

綜上所述，特利加壓素是目前AVB 藥物治療的首選。對于AVB 治療無效的高?；颊撸诳尚械那闆r下，或許可以通過使用較高劑量的藥物激動(dòng)劑或早期應(yīng)用TIPS 更有效地控制出血。此外，根據(jù)HVPG 應(yīng)答情況選擇更有效的藥物可獲得更好的效果，有效改善肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者的預(yù)后。

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