HBV感染終末期肝病抗病毒治療的管理

柳芳芳，臧紅，辛紹杰

·專題綜述·

HBV感染終末期肝病抗病毒治療的管理

柳芳芳，臧紅，辛紹杰

HBV持續(xù)復(fù)制是HBV感染終末期肝病進(jìn)展的重要決定因素，因此對于HBV感染終末期肝病患者，應(yīng)仔細(xì)詢問病史及治療反應(yīng)，選擇最恰當(dāng)?shù)目共《局委煼桨?。本文對HBV感染終末期肝病抗病毒治療的管理進(jìn)行綜述。

末期肝疾??；乙型肝炎病毒；抗病毒藥

HBV感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，目前全球大約有3.5億慢性HBV感染者，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬，如不及時治療，約20%的慢性HBV感染者將發(fā)展為肝硬化，而每年約60萬死于肝硬化或肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[1]。終末期肝病主要包括失代償期肝硬化、HCC及肝衰竭等。引起終末期肝病的主要原因為HBV感染。HBV感染終末期肝病患者肝功能極差，病情復(fù)雜多變，病死率高。目前治療終末期肝病最有效的方法是肝移植，但由于供體器官來源有限，移植手術(shù)費用和移植后的后續(xù)治療費用昂貴等，大多數(shù)患者只能接受內(nèi)科保守治療。失代償期肝硬化患者的抗病毒治療，能夠使許多患者有效恢復(fù)肝功能，達(dá)到很好的代償狀態(tài)。因此，抗病毒治療是HBV感染終末期肝病管理的核心內(nèi)容，對改善患者的預(yù)后極為重要。

1 HBV感染終末期肝病的原因

HBV持續(xù)復(fù)制是HBV感染終末期肝病進(jìn)展的重要決定因素，應(yīng)進(jìn)行積極有效的抗病毒治療。既往一項研究顯示，代償期肝硬化患者HBeAg陽性率為60.4%～62.5%，HBV DNA≥5 log10copies/ml者占84.6%（203/240），HBV DNA水平為（6.9±1.3）log10copies/m l[2]。失代償期肝硬化患者HBeAg陽性率為49.1%（27/55），HBVDNA水平為5.70～6.28 log10copies/ml[3]。HBV復(fù)制水平與肝硬化進(jìn)展、HCC和肝衰竭發(fā)生有密切關(guān)系[4-5]。既往一項對3653例HBsAg陽性的HBV感染者進(jìn)行平均11.4年隨訪的研究顯示，HBV DNA＜300 copies/ml者HCC累積發(fā)生率為1.3%，而HBVDNA＞1000000 copies/ml者HCC累積發(fā)生率為14.9%，血清HBV DNA≥10 000 copies/ml是HCC發(fā)生的獨立危險因素[6]。HBV DNA陽性患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險是HBeAg陰性或HBV DNA陰性患者的4倍。積極有效的抗病毒治療，能夠抑制病毒復(fù)制和肝炎活動，避免肝功能失代償、HCC復(fù)發(fā)和肝衰竭的發(fā)生。在美國，自從第一個核苷類抗病毒藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于HBV抗病毒治療以來，列入等待肝移植名單的HBV感染終末期肝病患者的數(shù)量明顯減少[7]。

2 HBV感染終末期肝病抗病毒治療的目標(biāo)和適應(yīng)證

2.1 抗病毒治療的目標(biāo)對于代償期肝硬化患者，抗病毒治療的目標(biāo)是防止肝功能失代償和HCC的發(fā)生，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化；對于失代償期肝硬化和肝衰竭患者，目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)肝衰竭，降低病死率，減少肝移植的需要；對于需要肝移植的患者，目標(biāo)是防止肝移植術(shù)后HBV感染復(fù)發(fā)。要達(dá)到這些目標(biāo)，須要持續(xù)抑制HBV的復(fù)制。

2.2 抗病毒治療的適應(yīng)證美國肝病研究學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）和亞太肝臟研究學(xué)會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL）指南建議，對于代償期肝硬化患者，HBV DNA＞2000 IU/ml時，無論ALT水平高低，都應(yīng)開始抗病毒治療。而歐洲肝臟研究學(xué)會（European Association for the Study of the Liver,EASL）指南建議所有代償期肝硬化患者，不論血清HBV DNA水平高低，只要能檢測出HBV DNA，都應(yīng)開始抗病毒治療。下調(diào)可以開始進(jìn)行抗病毒治療的HBV DNA水平，是因為研究發(fā)現(xiàn)HBV DNA＞2000 IU/ml是肝硬化和HCC的較強預(yù)測指標(biāo)[6]。

一項對失代償期肝硬化患者的非隨機對照研究結(jié)果顯示，抗病毒治療能夠改善生化指標(biāo)、穩(wěn)定病情并過渡到肝移植，有些患者肝硬化并發(fā)癥好轉(zhuǎn)，從而避免了肝移植，改善了預(yù)后[8]。因此，AASLD、APASL和EASL指南一致建議，對所有失代償期肝硬化患者，無論HBV DNA和ALT水平高低，均給予抗病毒治療。終末期肝病患者對于病毒激活的耐受性較差，容易發(fā)生病情惡化甚至死亡，所以對肝硬化患者即使缺乏病毒復(fù)制的依據(jù)仍有學(xué)者主張給予抗病毒治療。

3 HBV感染終末期肝病抗病毒治療的藥物及其選擇

目前被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物有7種，其中干擾素2種（普通干擾素和聚乙二醇干擾素），核苷（酸）類藥物5種（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋酯）。這些藥物能夠有效抑制HBV復(fù)制，減輕肝組織炎癥，使升高的ALT水平恢復(fù)正常。干擾素能夠提高宿主對HBV感染的反應(yīng)，間接清除HBV，同時能直接抑制肝星狀細(xì)胞活化。臨床研究顯示干擾素能夠促進(jìn)病毒清除，防止肝硬化進(jìn)展及HCC的發(fā)生。但干擾素可增加肝細(xì)胞表面組織相容性抗原的表達(dá)，加重細(xì)胞毒性T細(xì)胞對肝細(xì)胞的殺傷，因此即使小劑量應(yīng)用于終末期肝病患者，也可能具有加速肝硬化失代償和肝衰竭發(fā)生、增加細(xì)菌感染等潛在風(fēng)險。因此，對失代償期肝硬化和肝衰竭患者應(yīng)禁用干擾素治療[8]。核苷（酸）類藥物的優(yōu)點是對病毒抑制作用強，安全性好，能夠促進(jìn)HBV感染者肝臟組織學(xué)改善，延緩疾病進(jìn)展，穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)肝功能失代償和肝衰竭。抑制病毒強度和耐藥性是選擇核苷（酸）類藥物的主要參考指標(biāo)。HBV感染終末期肝病患者病情危重，須要迅速且持久地抑制病毒復(fù)制，5種核苷（酸）類藥物均有各自的優(yōu)缺點，因此應(yīng)全面考慮藥物各自的特點，根據(jù)患者的情況選擇最合適的抗病毒藥物。

3.1 核苷（酸）類藥物各自的特點拉米夫定是第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于HBV抗病毒治療的核苷類藥物，但其主要缺點是耐藥率高，5年耐藥率達(dá)70%[4]，耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)突破，可引起肝炎發(fā)作、肝功能失代償甚至死亡。因此目前已不再應(yīng)用拉米夫定單藥治療。

恩替卡韋抑制病毒高效、耐藥率低、安全性好，可作為HBV感染終末期肝病的首選藥物。研究顯示，應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期患者12個月，終末期肝病模型（model forend-stage liverdisease,MELD）評分、Child-Turcotte-Pugh評分、血清ALB和TBIL水平以及PTA等，均較基線顯著改善[9]。初治患者6年累計耐藥率為1.2%。但對于拉米夫定耐藥的經(jīng)治患者，單用恩替卡韋治療1年耐藥率為7%，5年耐藥率達(dá)51%[10]。乳酸酸中毒是核苷類抗病毒藥物的已知不良反應(yīng)之一，也可能是菌血癥的并發(fā)癥。一項對16例連續(xù)治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，有5例在應(yīng)用恩替卡韋4～240 d時出現(xiàn)乳酸酸中毒（乳酸40～200mg/dl，pH值7.02～7.35），其中3例pH值＜7.3。這5例基線時肝損傷明顯，MELD評分均≥20分，而在MELD評分≤18分的患者中并無乳酸酸中毒發(fā)生[11]。目前尚無恩替卡韋治療中發(fā)生乳酸酸中毒的其他報道。在一項對112例失代償期肝病患者（Child-Turcotte-Pugh評分≥7分）的隨機對照研究中，3組患者分別接受替諾福韋酯/恩曲他濱、替諾福韋酯和恩替卡韋治療48周，并未發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒及血清CRE升高等不良事件[12]。另有研究報道，190例失代償期患者（Child-Turcotte-Pugh評分≥7分）分別接受恩替卡韋1mg/d和阿德福韋酯10mg/d治療24周，恩替卡韋抗病毒作用優(yōu)于阿德福韋酯，2組患者耐受性均良好。恩替卡韋組乳酸酸中毒發(fā)生率為3%，阿德福韋酯組為5%；恩替卡韋組血清CRE升高0.5mg/dl的比例為17%，阿德福韋酯組為24%[13]。但這些研究中很少有患者M(jìn)ELD評分＞20分。對于腎損傷的失代償期肝硬化患者，由于CRE清除率下降而恩替卡韋的清除作用減小，建議調(diào)整劑量[14-15]。

替比夫定治療HBeAg陽性或陰性的患者，均較拉米夫定有更強的抗病毒活性，但其耐藥率亦較高（1年耐藥率為5%，2年耐藥率為25%），且與拉米夫定有交叉耐藥，限制了其在治療慢性HBV感染中的應(yīng)用[16-17]。一項使用替比夫定和拉米夫定對232例失代償期肝硬化患者進(jìn)行隨機、雙盲、對照的臨床研究顯示，替比夫定組對病毒的抑制作用較拉米夫定組強，對生存率的改善也好于拉米夫定組，重要的是替比夫定組腎小球濾過率明顯改善，無乳酸酸中毒發(fā)生，這為腎損傷患者的治療提供了可選擇的依據(jù)[18]。

阿德福韋酯和替諾福韋酯均可能引起腎損傷，2種藥物造成血清CRE升高的比例相近，而失代償期肝病可能是腎損傷的一個重要危險因素[4]。阿德福韋酯是第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于HBV抗病毒治療的核苷酸類藥物，對于拉米夫定耐藥的肝硬化患者，能夠抑制病毒，改善臨床指標(biāo)及MELD評分，甚至能夠使有些患者避免肝移植，也能夠提高Child-Turcotte-Pugh評分B或C級患者的生存率[19]。盡管其抗病毒活性較弱，但耐藥率較拉米夫定低，5年耐藥率為30%，主要發(fā)生于治療48周仍未達(dá)到病毒抑制的患者[20]。阿德福韋酯與拉米夫定及其他核苷酸類抗病毒藥物無交叉耐藥。對226例曾應(yīng)用拉米夫定治療并被列入肝移植名單的患者，應(yīng)用阿德福韋酯治療，Child-Turcotte-Pugh評分B或C級患者評分減少2分，但有6%的患者血清CRE升高0.5mg/dl[19]。因此對于拉米夫定耐藥并需要肝移植的患者，在肝移植前后可應(yīng)用阿德福韋酯治療。

替諾福韋酯是第二個被批準(zhǔn)應(yīng)用于HBV抗病毒治療的核苷酸類藥物，比阿德福韋酯更安全，有更強的抗病毒活性，可單藥或聯(lián)合其他藥物（如恩曲他濱）治療單純HBV感染、HBV/HIV合并感染或拉米夫定耐藥的HBV感染[21-22]。盡管替諾福韋酯對腎臟毒性較阿德福韋酯小，但在治療HIV感染者時有發(fā)生腎損傷的報道[23]。目前，其治療失代償期肝硬化患者的資料有限，對拉米夫定或阿德福韋酯耐藥患者的挽救治療，已取得了一定療效[24-25]。歐洲的一項多中心研究結(jié)果顯示，恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯作為多重耐藥患者的挽救治療，安全、有效、耐受性良好，其中的肝硬化患者均未進(jìn)展至失代償期肝硬化[26]。有研究結(jié)果顯示，對426例患者應(yīng)用替諾福韋酯治療，僅2例發(fā)生HBV多聚酶反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)變異，但均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破[21]。

3.2 核苷（酸）類藥物的聯(lián)合用藥與挽救治療曾有學(xué)者提出對失代償期肝硬化患者應(yīng)當(dāng)初始聯(lián)合核苷（酸）類藥物治療，以達(dá)到快速抑制病毒、減少耐藥風(fēng)險的目的。但尚無證據(jù)表明，對于HBV感染失代償期肝硬化患者，聯(lián)合用藥治療比單藥治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高，血清HBV DNA水平下降更快，或臨床改善更快[27-28]。恩替卡韋與阿德福韋酯的對照研究顯示，恩替卡韋治療能更快抑制病毒復(fù)制，但Child-Turcotte-Pugh評分、MELD評分和生存率的改善與阿德福韋酯治療組相似，該研究提示，更快的病毒抑制并不能達(dá)到更快的臨床改善，且快速的病毒抑制還可能不利于病情的恢復(fù)[14，29]。雖有學(xué)者建議，對于失代償期肝硬化患者，為避免耐藥發(fā)生，應(yīng)當(dāng)首選聯(lián)合用藥[8]，但對這類患者的聯(lián)合治療尚須進(jìn)一步研究，沒有證據(jù)表明核苷（酸）類藥物二重聯(lián)合治療能夠增加臨床療效，也許是因為2種藥物可能存在相互競爭[30]。

4 HBV感染終末期肝病抗病毒治療的監(jiān)測和管理

4.1 一般的治療管理首先應(yīng)加強營養(yǎng)支持治療[31-32]，同時針對并發(fā)癥采取積極有效的綜合治療措施和預(yù)防措施。AASLD指南建議，每6～12個月進(jìn)行1次超聲檢查，或同時檢測AFP，如果不能進(jìn)行超聲檢查，至少也應(yīng)檢測AFP，及時發(fā)現(xiàn)HCC并進(jìn)行積極的治療[5]。盡管抗病毒治療能夠阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝功能失代償，但對于明顯的失代償期肝硬化患者應(yīng)當(dāng)考慮肝移植。對未行甲型肝炎疫苗免疫的患者，推薦接種甲型肝炎疫苗。

4.2 抗病毒治療管理

4.2.1 抗病毒藥物的選擇對于HBV感染者特別是終末期肝病患者，高耐藥屏障藥物如恩替卡韋和替諾福韋酯應(yīng)當(dāng)作為一線藥物。應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史及治療反應(yīng)，選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。有些HBV感染終末期肝病患者先前可能曾接受核苷類抗病毒藥物，由于檢測技術(shù)的限制，此前可能存在的耐藥變異未能檢測出來，如果再次應(yīng)用同一藥物或耐藥特性相似的藥物，就可能很快出現(xiàn)耐藥[10]。

4.2.2 抗病毒治療過程的監(jiān)測HBV感染終末期肝病患者對耐藥病毒激活的耐受性很差，容易發(fā)生病情惡化甚至死亡，對這類患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測耐藥情況。如能早期識別，并及時進(jìn)行挽救治療，就能夠避免因耐藥而導(dǎo)致的抗病毒治療失敗，避免病情惡化和肝移植[33]。這些患者的治療依從性對保持持續(xù)病毒抑制極為重要，一旦開始使用核苷（酸）類藥物，通常應(yīng)終生服用[34]。

4.2.3 抗病毒治療藥物劑量個體化肝硬化和肝衰竭患者由于多種原因可能發(fā)生急性腎損傷，包括肝腎綜合征。對于腎損傷的失代償期肝硬化患者，由于CRE清除率下降而藥物清除減少，應(yīng)當(dāng)根據(jù)CRE清除率酌情調(diào)整核苷（酸）類藥物的劑量。對于肝損傷本身以及性別、種族和年齡的差別，無須調(diào)整劑量。由于老年患者腎損傷較常見，應(yīng)當(dāng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量[14-15]。

綜上所述，對于HBV感染終末期肝病患者，應(yīng)重視抗病毒藥物的選擇，仔細(xì)詢問患者病史及治療反應(yīng)，制定最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福⑶叶ㄆ跈z測耐藥情況，以達(dá)到減少肝硬化并發(fā)癥及HCC發(fā)生風(fēng)險，改善預(yù)后，提高生存率的抗病毒治療目標(biāo)。

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（2014-02-18收稿 2014-03-13修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 王姝）

M anagement of antiviral therapy in patientsw ith HBV-infected end-stage liver disease

LIU Fang-fang,ZANG Hong,XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:xinshaojie302@163.com

Persistent HBV replication is the critical factor in the progression of HBV-infected end-stage liver disease,therefore,it is important for the patients with HBV-infected end-stage liver disease to be given themost appropriate antiviral therapy in terms of the history and response to treatment.This review focuses on themanagement of antiviral therapy in patients with HBV-infected end-stage liver disease.

end stage liver disease;hepatitis B virus;antiviral agents

R575.3

A

1007-8134(2014)02-0112-04

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002004-005）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（柳芳芳、臧紅、辛紹杰）

辛紹杰，E-mail:xinshaojie302@163.com