惡性大腦中動脈腦梗死去骨瓣減壓治療爭議與策略

陳會生，周中和

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽 110016

惡性大腦中動脈腦梗死通常指繼發(fā)于頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞，合并或不合并大腦前動脈或大腦后動脈閉塞所致的腦梗死，約占幕上性腦梗死的1%～10%。這種大面積腦梗死常常繼發(fā)嚴重的顱內(nèi)壓增高甚至腦疝，經(jīng)保守治療發(fā)病5 d內(nèi)的病死率高達53%～89%[1]。由于極高的病死率，Hacke等[2]稱這種卒中為“惡性(malignant)”腦梗死，并用惡性大腦中動脈梗死綜合征(malignant middle cerebral artery territory infarction syndrome，MMCI)來描述這種致死性的快速發(fā)展的腦梗死性水腫。為了限制腦組織移位、降低顱內(nèi)壓，臨床采取了許多治療手段，如重癥監(jiān)護、抬高床頭、鎮(zhèn)靜、低溫、機械輔助通氣、脫水治療等，但這些保守治療未能阻止MMCI的高病死率和不良的預后，提示保守治療的局限性。外科的干預如去骨瓣減壓術(decompressive craniectomy，DC)似乎可以取得較好的效果，但對于符合什么條件的MMCI患者實施DC手術才能使患者獲益最大，目前尚無定論，爭議較大。本文就MMCI患者行DC治療的有關爭議以及如何抉擇等問題作一綜述。

1 MMCI惡性水腫形成的預測因素

幕上大面積腦梗死不一定都會出現(xiàn)惡性水腫，而惡性水腫才是威脅生命最重要的因素。因而，如何早期預測頸內(nèi)動脈或大腦中動脈閉塞患者是否會發(fā)展為惡性大腦中動脈梗死綜合征一直是國際上的研究熱點。因為這種預測對于是否需要早期進行DC手術具有決定性意義。研究發(fā)現(xiàn)，臨床體征、影像范圍、累及的部位以及某些實驗室指標等可能有助于預測水腫發(fā)生的嚴重程度。

1.1 臨床預測 美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分(National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS)≥20(左側(cè)半球)，或≥15(右側(cè)半球)，早期就出現(xiàn)惡心嘔吐，發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈末端閉塞征象，早期(發(fā)病24 h內(nèi))頭部CT提示梗死范圍超過大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)支配區(qū) 50%，且同時累及大腦后動脈和(或)大腦前動脈支配區(qū)等指標，均提示可能出現(xiàn)惡性水腫的臨床預測因素[3，4]。有研究發(fā)現(xiàn)，脈絡膜前動脈同時受累是迅速發(fā)展為大灶梗死以及形成惡性水腫的一個敏感指標，如果顳葉鉤回受累，容易快速出現(xiàn)腦疝[5]。這些指標臨床用起來很方便，但是預測的價值有多大還不確定。

1.2 影像學預測 MRI可能是最敏感的指標。發(fā)病6 h內(nèi)如果DWI顯示梗死體積達到82 mL，發(fā)展為惡性梗死的特異性可達98%，但敏感性只有52%[6]。在急性期的任何時間內(nèi)DWI顯示梗死體積超過145 mL，發(fā)展為惡性梗死的敏感性為100%，特異性為94%[7]。另外，如果發(fā)病6 h內(nèi)DWI顯示梗死體積并不大但非增強CT已經(jīng)顯示病灶也提示發(fā)展為惡性梗死的概率較大[6]。腦水腫的高峰期在24～72 h，單純的早期頭部CT并不能成為預測是否會出現(xiàn)惡性腦水腫的指標[8]。

也有研究認為，低灌注區(qū)域的大小與是否形成惡性水腫的關系才更為密切;而且，腦水腫的形成并不取決于總的低灌注體積，而是取決于嚴重低灌注區(qū)域的大小及其與梗死區(qū)域的比值。通過灌注MRI或灌注CT成像監(jiān)測大灶腦梗死患者嚴重低灌注區(qū)域的大小，可作為惡性腦水腫形成與否的預測指標，也可為DC手術與否提供依據(jù)[9]。

1.3 實驗室預測 血清S100B蛋白是星形膠質(zhì)細胞分泌的一種蛋白質(zhì)，通過被破壞的血腦屏障進入外周血。如果S100B蛋白在一定時間內(nèi)超過一定的閾值，MMCI患者有可能出現(xiàn)惡性水腫，特別是在急性梗死后12和24 h的檢測值對于判定高?；颊哂幸饬x。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死24 h，S100B蛋白超過1.03 μg/L對于預測是否會出現(xiàn)惡性腦水腫的敏感性達94%，特異性為83%[10]。

2 DC在MMCI中的應用

1981年，Rengachary等[11]首次對大面積腦梗死患者采用DC治療，通過減低顱內(nèi)高壓防止腦疝形成，初步證明DC在治療大面積腦梗死中的價值。通過大腦中動脈閉塞小鼠模型動物實驗也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過DC治療的小鼠不僅預后改善，而且手術越早，大腦梗死面積也越小[12]。這項研究為大面積腦梗死患者進行DC以減低顱內(nèi)高壓和防止腦疝形成提供了有力的實驗依據(jù)。隨后大量的臨床研究，包括回顧性的、前瞻性的和隨機對照的臨床試驗，都表明DC在治療大面積腦梗死上與傳統(tǒng)的保守治療相比更有優(yōu)勢。

2006-2007年，3個隨機對照試驗證實了保守治療的不足，而DC在降低病死率和改善遠期預后等方面具有明顯優(yōu)勢。其中，Vahedi等[13]的DECIMAL研究和 Jüttler等[14]的 DESTINY 研究因很快發(fā)現(xiàn)手術治療較保守治療的明顯優(yōu)勢，只得提前終止研究。Hofmeijer等[15]的HAMLET研究完成預定的112例病例，結(jié)果與DECIMAL和DESTINY研究一致。2007年，有學者對這3個隨機對照研究進行匯總分析，結(jié)果表明，患者DC術后1年內(nèi)病死率為29%，而對照組為78%，特別是年齡＜60歲的患者，在48 h內(nèi)接受DC不僅減低1年內(nèi)病死率，還明顯改善1年后的神經(jīng)功能，改良 Rankin量表評分(mRS)≤4分患者占 75%，而非 DC組僅占24%[16]?；谶@些研究成果，2008年歐洲卒中指南[European Stroke Organisation(ESO)guidelines]推薦年齡＜60歲的MMCI患者在發(fā)病后48 h內(nèi)開展 DC 治療(Class I)[17]。

盡管上述研究證實了DC在治療大面積腦梗死方面的優(yōu)勢，但是很多臨床問題仍亟待解決。首要的問題是什么樣的MMCI患者能夠從DC中明顯獲益?如何篩選這類患者?因為顯然不可能所有的MMCI患者都會從DC手術中獲益。例如，哪一年齡人群適合DC?為什么要以60歲為界限，60歲以上就不能獲益嗎?DC手術時機如何選擇?超過48 h就不能獲益嗎?DC手術是否越早越好?結(jié)合臨床特征、影像以及血清學指標能否綜合判斷哪一類人群更能獲益?這些臨床研究中判斷預后的標準是否科學?這些問題是無法從這些研究中找到答案的。DC手術本身會產(chǎn)生并發(fā)癥，早期并發(fā)癥包括減壓不充分、手術局部感染、顱內(nèi)出血、對側(cè)硬膜下積液，晚期并發(fā)癥包括下沉皮瓣綜合征、慢性硬膜下積液、腦積水、進展性硬膜下血腫等[18]。因而，今后DC在MMCI中應用需重點研究的問題是:綜合考慮手術本身的風險、患者的臨床特征(年齡、性別、基礎疾病、發(fā)病時間、梗死體積、腦部側(cè)枝循環(huán)情況)、如何篩選出需要DC手術且獲益大于風險的MMCI患者，盡量避免對無需DC手術或手術不能獲益的患者進行手術治療。

3 MMCI患者DC治療的爭議

3.1 MMCI患者DC術后預后判斷的標準 對預后標準的選擇直接影響到DC手術標準的選擇。從臨床經(jīng)驗看，DC手術增加生存率，但實際上也增加了致殘率，這種主觀感覺與很多研究結(jié)果不符。有研究者質(zhì)疑，這種不符可能與預后評定標準的不當有關。許多研究采用巴氏指數(shù)(Barthel Index)、mRS做評判預后是否良好(favorable or poor outcome)的標準，但這種標準存在明顯的缺陷，不能反映老年患者的認知和心理特征，腦卒中影響量表(stroke impact scale，SIS)還有動作及處理技能評價量表(assessment of motor and process skills，AMPS)也應該成為評定預后的依據(jù)之一[19]。有研究者提出，DESTINY、DECIMAL和HAMLET研究都是以mRS作為評定預后良好(favorable outcome)的標準，但mRS評判預后比較粗糙，對運動障礙評定時有較大偏差，有必要采納更精細的評定量表如生活質(zhì)量量表(quality of life ，QOL)[20]。

3.2 年齡 年齡一直被認為是MMCI患者DC治療最重要的影響因素。多數(shù)觀點認為，＜60歲的較年輕的MMCI患者更能從DC手術中獲益。腦水腫導致的占位效應是引起青年大灶半球梗死患者死亡的主要原因，而老年患者由于腦萎縮的緩沖作用，因腦水腫導致死亡的概率反而較低[21]。對2011年以前發(fā)表的有關DC資料匯總分析似乎也支持上述觀點，即早期DC似乎并不能改善老年半球梗死患者的預后[21]。頗具影響力的DESTINY研究認為，與年輕人相比，＞60歲的老年患者病死率明顯增高，幸存者的功能預后也明顯較差[14]。

對于DESTINY中關于年齡＞60歲患者DC術后預后不良的觀點提出后就一直受到質(zhì)疑。在溶栓治療、腔內(nèi)血管治療或頸內(nèi)動脈內(nèi)膜切除術中，雖然高齡也是預后不良最有力的預測因素，但高齡(＞60歲)并沒有作為排除上述治療的標準之一，因此，有研究者質(zhì)疑將60歲患者排除在DC手術之外是否合乎情理[21]。DESTINY研究劃分60歲的年齡界限并沒有令人信服的理由，只是基于一些小的非隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，≤60歲患者能從DC手術中更多獲益，從而設立≤60歲和＞60歲組[22]。從一定程度上來說，這種強制性的劃分是人為的和武斷的[19]。

為了證實高齡患者是否會從DC手術獲益，2011年，隨機對照試驗DESTINYⅡ開始進行，試驗對象為＞61歲大腦中動脈腦梗死患者，最大募集患者數(shù)為160例，對照組為最大限度的保守治療，試驗組為在此基礎上發(fā)病48 h內(nèi)的DC手術治療[23]。研究的進展以及結(jié)果尚不得而知，而是韓國的Yu等[24]2012年報道131例惡性大腦中動脈區(qū)梗死患者，其中58例DC，73例保守治療，結(jié)果手術組1個月病死發(fā)生率為 29.3%，6個月病死發(fā)生率為48.3%;保守治療組1個月病死發(fā)生率為58.9%，6個月病死發(fā)生率為71.2%(P＜0.001)。手術組按年齡分為≥70歲和＜70歲亞組比較，6個月病死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.137)。而NIHSS評分(左側(cè)≥20或右側(cè)半球≥18)與6個月病死率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。Yu 等[24]認為，對MMCI的DC治療效果與年齡無關，對老年患者可能影響DC預后的不良因素需個體化分析。

3.3 手術時機 到目前為止并沒有任何隨機對照試驗證明DC的最適時間，多數(shù)研究選擇的時間點為發(fā)病后24 h內(nèi)，認為24 h內(nèi)手術可以取得更好的效果[25]。從病理生理的角度來講，盡早進行DC有助于避免或減輕缺血性腦水腫所致的顱內(nèi)壓增高所導致的腦組織損傷，但在卒中后第1天很難預測是否會出現(xiàn)威脅生命的腦水腫。臨床經(jīng)驗提示，卒中24 h內(nèi)，很少產(chǎn)生棘手的腦水腫。動物實驗提示，24 h內(nèi)DC可以獲得良好的預后，但是對大鼠而言，威脅生命的腦水腫比人類發(fā)生的要早，大鼠腦水腫的高峰期在12～24 h，而人類在2～3 d[26]。雖然一些非對照研究提示24 h內(nèi)手術可獲得更好的結(jié)果，但不可回避的是，這里可能包括了一些原本就不需要手術的病例，選擇24～48 h之間的時間點可能更為合適[20]。對2007年前發(fā)表的3個歐洲隨機對照試驗進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24 h前和24 h后手術患者的預后并沒有明顯差別[18]。

有觀點認為，發(fā)病后多長時間進行DC手術并不很重要，臨床癥狀加重到進行手術的時間以及手術前格拉斯哥昏迷評分(GCS評分)更為重要[27]。但是，不同的意見依然存在，一個小規(guī)模的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，術前GCS和NIHSS對DC預后不能提供預測價值，腦梗死體積(cerebral infarct volume，CIV)可作為重要的預測參數(shù)。CIV在145 cm3～390 cm3可以作為是否DC手術的重要參數(shù)[28]。

4 MMCI患者DC選擇的策略

對于某些MMCI患者而言，DC手術的確增加了存活的概率，并可能有良好的功能預后。但是否進行DC手術還要仔細地個體化選擇病例，并盡可能早期手術。在指導患者或家屬做出這一決定前要對幸存者可能的生活質(zhì)量履行詳細的告知義務，畢竟大多數(shù)幸存者需要終生的生活護理和精心的康復治療[27]。

選擇合適的患者是保證DC手術獲益最大化的最重要的因素。Fiorot等[29]結(jié)合自己以及其他研究者的臨床經(jīng)驗總結(jié)了以下DC手術患者的選擇標準:年齡＜60歲;發(fā)病24 h內(nèi)早期做出手術決定;通過GCS和NIHSS評分發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)功能快速惡化，但尚無腦疝征象;通過CT或MRI早期敏銳地監(jiān)測到缺血病損的擴大。

由于目前缺少可以信賴的隨機對照研究結(jié)果和具有結(jié)論性的數(shù)據(jù)支持，Staykov等[18]則采取了更為簡單的策略:對于符合MMCI診斷標準的患者，發(fā)病48 h內(nèi)進行DC手術很可能會使患者受益。

目前多數(shù)研究應用的影像學標準為:(1)CT顯示梗死體積超過大腦中動脈支配區(qū)2/3或磁共振DWI顯示梗死體積≥145 cm3并伴有相應的急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，如偏癱、偏盲、偏身感覺障礙和意識障礙的進行性惡化。(2)神經(jīng)影像學提示腦組織占位性水腫且中線移位≥5 mm[24]。

Simard等[20]提出的手術選擇標準似乎更具有可行性，更易被接受:A.符合下列(1)～(3)項之一，立即DC;符合第(4)項，醫(yī)生要引起足夠重視，自行確定是否手術。(1)在發(fā)病后任何時間內(nèi)出現(xiàn)腦疝綜合征。(2)發(fā)病后大約36 h，GCS≤8分以及中線移位≥8 mm。(3)發(fā)病36 h左右，神經(jīng)功能較2 h前惡化，包括:①GCS下降超過1分，或不再能執(zhí)行語言、提示指令，或不能對疼痛刺激定位;②新出現(xiàn)瞳孔異常，如不等大;③經(jīng)2位檢查者發(fā)現(xiàn)，患者對疼痛刺激反應敏感性明顯降低。(4)發(fā)病后36 h左右，CT掃描提示影像學惡化:①與上次掃描相比，中線移位≥2 mm;②出現(xiàn)梗死后出血或出血量有明顯增多。B.時間不是DC的決定性因素，即使超過36 h，一旦出現(xiàn)神經(jīng)功能或影像學明顯惡化，應盡快DC。C.顱內(nèi)壓監(jiān)測不是必須的，但如果進行了監(jiān)測，一旦顱內(nèi)壓上升2.67 kPa以上，考慮 DC。D.即使符合DC條件，是否DC由患者本人、家屬或法定代理人決定。

5 結(jié)語

總之，DC手術是降低MMCI患者病死率的有效手段，對部分患者而言也可能改善功能預后。但是由于患者本身情況復雜，DC手術本身存在一定的風險，DC手術并不能使所有的MMCI患者受益，因此，選擇適合的手術對象是DC手術的核心問題。首先要開展包含影響預后的多種因素、包含評價預后的多種指標開展大規(guī)模的隨機對照研究，以確定可能手術獲益的標準。筆者認為，將患者的年齡、發(fā)病時間、腦梗死體積、腦組織移位情況、腦組織側(cè)枝循環(huán)情況、NIHSS評分、GCS評分、急性生理和慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)、患者病情惡化的速度等因素納入，建立一種多因素回歸分析模型，可能更有助于確定MMCI患者DC手術與否的選擇標準。其次，在當前尚無統(tǒng)一標準的前提下，Simard等[20]提出的標準可較好地指導DC手術的抉擇。

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