多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用

楊黎華

（云南警官學(xué)院，昆明650223）

多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用

楊黎華

（云南警官學(xué)院，昆明650223）

目的：研究多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用。方法：通過查閱近年來國(guó)內(nèi)外專家對(duì)甲基苯丙胺對(duì)多巴胺、多巴胺受體、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，總結(jié)多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用。結(jié)果：多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮過程中起重要作用。結(jié)論：研究清楚多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用，為甲基苯丙胺成癮治療尋找有效靶點(diǎn)。

甲基苯丙胺；多巴胺；多巴胺系統(tǒng)；多巴胺受體；多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

甲基苯丙胺（Methylamphetamine，MA）又稱為甲基安非他命、去氧麻黃堿，俗稱冰毒。是一種人工合成的中樞神經(jīng)興奮劑，是當(dāng)前濫用最廣泛的毒品之一。近幾年來，由于毒情形式變化，非法生產(chǎn)、販賣、濫用MA問題非常嚴(yán)重，帶來了很多社會(huì)問題和公共衛(wèi)生問題。當(dāng)前我國(guó)登記在冊(cè)的吸毒人員中，25%的人濫用MA，而且越來越趨向于低齡化。MA成癮是由于反復(fù)使用該毒品導(dǎo)致的慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病，長(zhǎng)期使用MA導(dǎo)致強(qiáng)迫性覓藥、強(qiáng)烈的渴求、反復(fù)復(fù)吸等病理性行為。該物質(zhì)主要作用于中腦邊緣多巴胺（Dopamine，DA）系統(tǒng)，導(dǎo)致DA等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，長(zhǎng)期使用會(huì)損傷神經(jīng)元，引起神經(jīng)元產(chǎn)生代償性適應(yīng)。MA成癮機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到多種神經(jīng)遞質(zhì)、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體，本文對(duì)MA對(duì)DA系統(tǒng)的作用做一綜述。

1 MA成癮與中腦-邊緣DA系統(tǒng)

DA是大腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要負(fù)責(zé)大腦的情欲、感覺，將興奮及開心的信息傳遞。中腦-邊緣DA系統(tǒng)是指中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA），是DA神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團(tuán)之一，包括杏仁核、伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、嗅結(jié)節(jié)（olfactory tubercle，OT）、終紋核，它可投射至與學(xué)習(xí)、情緒、記憶緊密相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)，包括海馬（Hippocampus，Hip）、額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）等，是介導(dǎo)藥物依賴的關(guān)鍵部位。中腦-邊緣DA系統(tǒng)參與毒品產(chǎn)生的強(qiáng)化效應(yīng)、病理性記憶、與渴求相關(guān)聯(lián)的條件反應(yīng)，以及毒品成癮戒斷后出現(xiàn)的焦慮、恐懼等情緒反應(yīng)。

MA成癮產(chǎn)生的興奮效應(yīng)及對(duì)藥物的渴求和覓藥行為都和腦內(nèi)DA水平密切相關(guān)，DA水平過高或過低，都會(huì)引起對(duì)MA的渴求，導(dǎo)致覓藥行為。MA可以促進(jìn)NAc神經(jīng)元軸突末梢釋放DA，激活Hip、紋狀體、藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）等相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元，使機(jī)體出現(xiàn)認(rèn)知能力、運(yùn)動(dòng)機(jī)能和精神發(fā)生改變，體現(xiàn)為興奮、運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)、警覺性增高、刻板運(yùn)動(dòng)、易激惹等行為〔1〕。MA可作為偽遞質(zhì)，與DA能神經(jīng)元末梢的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine transporter，DAT）相結(jié)合，促進(jìn)囊泡內(nèi)DA耗竭性的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元軸突間隙DA含量急劇增高，同時(shí)MA具有抑制DA再攝取，導(dǎo)致酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxy?lase，TH）活力下降〔2〕、DA再攝取位點(diǎn)密度降低等作用〔3〕，導(dǎo)致神經(jīng)元末梢DA耗竭〔4〕。已有實(shí)驗(yàn)證明伴隨著紋狀體的DA能終端的破壞，MA導(dǎo)致DA能細(xì)胞體在黑質(zhì)永久性的損傷〔5〕。由MA產(chǎn)生的氨已被證實(shí)具有長(zhǎng)期損害DA能神經(jīng)元的作用〔6〕。MA成癮者往往表現(xiàn)出持久的認(rèn)知和神經(jīng)的缺陷，這也是導(dǎo)致覓藥行為和高復(fù)吸率的原因。研究發(fā)現(xiàn)，DA在前額葉皮質(zhì)的增加可能是介導(dǎo)覓藥行為導(dǎo)致復(fù)吸的重要的原因之一〔7〕。苯丙胺類物質(zhì)依賴者在停止吸食這類物質(zhì)后DA水平明顯低于健康人，所以為保證其體內(nèi)DA水平達(dá)到其生命活動(dòng)的需要，必須反復(fù)攝入此類物質(zhì)。長(zhǎng)時(shí)間濫用MA，使神經(jīng)元突觸后的DA轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)會(huì)發(fā)生持久的特征性適應(yīng)性改變，導(dǎo)致DA釋放增加、對(duì)DA激動(dòng)劑的電生理反應(yīng)過度等，最終導(dǎo)致神經(jīng)元末梢DA的耗竭〔8〕。實(shí)驗(yàn)證明檸檬烯能夠逆轉(zhuǎn)MA依賴小鼠伏隔核中DA含量的增加〔9〕。維甲酸通過上調(diào)誘導(dǎo)骨形成蛋白對(duì)MA導(dǎo)致的DA能神經(jīng)元的退行性變化具有保護(hù)作用〔10〕。

2 MA成癮與多巴胺受體

多巴胺受體（Dopamine receptor，DAR）是DA系統(tǒng)的重要組成部分，DA對(duì)機(jī)體的作用主要是通過DAR介導(dǎo)的，所以DAR參與毒品成癮性的發(fā)生與發(fā)展。而且毒品通過DAR影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響基因的表達(dá)。DAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，由7個(gè)跨膜區(qū)域（72GM）組成。迄今為止，已克隆出5種DAR，即D1、D2、D3、D4、D5，可分為2大類:D1類和D2類。D1樣受體包括D1和D5兩種受體亞型；D2樣受體包括D2、D3和D4三種受體亞型。這兩類受體在生化反面有顯著差異，但是，在某些情況下可能產(chǎn)生協(xié)同作用。兩類受體在藥物成癮產(chǎn)生的強(qiáng)化、獎(jiǎng)賞、活動(dòng)增強(qiáng)、行為敏化等方面具有重要的作用。D1類受體可能主要與感覺有關(guān)的強(qiáng)化反應(yīng)，D2類受體則更多地與成癮導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)行為相關(guān)。

MA作用于NAc中D1受體，引起D1受體激活，進(jìn)而激活了下游偶聯(lián)的Gs蛋白，引起腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的上調(diào)，啟動(dòng)早期蛋白Fos、Jun的表達(dá)以及AFosB的積累〔11〕，達(dá)到MA的行為應(yīng)答的目的〔12〕。采用D1受體阻斷劑SCH 23390能顯著降低MA的覓藥行為，說明D1受體主要介導(dǎo)MA的覓藥行為〔13〕。大鼠PFC注射Dl受體拮抗劑出現(xiàn)劑量依賴地降低MA引起的運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，說明PFCD1受體與MA引起的活動(dòng)增強(qiáng)相關(guān)〔14〕。D1受體激活與行為敏化有關(guān)，成年鼠D1受體激活在MA誘導(dǎo)的行為敏化中發(fā)揮重要的作用，但是在幼年鼠中D1受體激活不是形成行為敏化所必需的〔15〕。MA誘導(dǎo)D1受體的激活是導(dǎo)致DA能神經(jīng)毒性，損害DA系統(tǒng)的關(guān)鍵〔16〕，D1受體通過介導(dǎo)藥物誘導(dǎo)的體溫升高，導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡釋放DA〔17〕。采用選擇性D1受體拮抗劑處理大鼠，發(fā)現(xiàn)間歇性暴露MA大鼠，D1受體起到調(diào)節(jié)中腦和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元蘭尼堿受體表達(dá)的作用〔18〕。采用動(dòng)物成癮模型來研究D1、D2受體在MA復(fù)吸中的作用機(jī)制，結(jié)果表明MA誘導(dǎo)的覓藥行為主要是由D1受體調(diào)控〔19〕。

研究紋狀體D1和D2受體對(duì)MA誘導(dǎo)的DAT和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Serotonin transporter，SERT）的神經(jīng)毒性，阻斷紋狀體D1或D2受體，可以防止MA誘導(dǎo)紋狀體DAT損失和皮質(zhì)、海馬SERT的損失，說明紋狀體D1和D2受體廣泛影響MA誘導(dǎo)DA和5-羥色胺神經(jīng)毒性〔20〕。長(zhǎng)期使用MA，降低伏隔核大麻CB1受體蛋白質(zhì)和mRNA的水平，研究發(fā)現(xiàn)D2受體通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2的信號(hào)，通過調(diào)節(jié)其啟動(dòng)子活性，可以提高CB1受體蛋白質(zhì)的表達(dá)，證實(shí)了CB1受體和D2受體之間的聯(lián)系〔21〕。

在MA成癮中，D2受體誘導(dǎo)的PI3∕AKt∕GSK-3通路也起重要作用〔22〕。使用D2受體敲除小鼠與野生型小鼠進(jìn)行比較，結(jié)果證明D2受體是MA導(dǎo)致的神經(jīng)毒性所必要的，且D2受體失活起到的神經(jīng)保護(hù)作用是獨(dú)立于其對(duì)體溫作用的〔23〕。同時(shí)，也有研究證明D2受體在識(shí)別產(chǎn)生MA誘導(dǎo)的刺激中起重要作用〔24〕。

對(duì)DA受體的研究，目前的研究熱點(diǎn)集中在D3受體，認(rèn)為D3受體可作為MA依賴的治療靶點(diǎn)〔25〕。采用D3受體選擇性拮抗劑PG01037處理大鼠，可以抵抗MA誘導(dǎo)的紋狀體的DAT的減少，但是對(duì)海馬5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體減少?zèng)]有改變，同時(shí)也減弱了MA導(dǎo)致的高熱，D3受體在某種程度上介導(dǎo)MA誘導(dǎo)的DAT功能的長(zhǎng)期缺陷，而且這種作用可能涉及MA誘導(dǎo)的高熱的減弱〔26〕。用MA處理野生型小鼠和D3受體敲除小鼠，D3受體敲除小鼠比野生型小鼠更容易形成條件性位置偏好效應(yīng)，也更容易發(fā)生復(fù)吸，所以D3受體在MA成癮中發(fā)揮了一定作用，對(duì)MA誘導(dǎo)的依賴和復(fù)吸具有抑制作用〔27〕。通過急性和重復(fù)使用MA誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)活動(dòng)中D3受體的作用和伏隔核中的小鼠超微結(jié)構(gòu)的可塑性的變化，結(jié)果表明D3受體調(diào)節(jié)急性的和重復(fù)使用MA導(dǎo)致的自發(fā)活動(dòng)，但是，D3受體沒有明顯參與調(diào)節(jié)伏隔核中MA誘導(dǎo)的超微結(jié)構(gòu)的變化〔28〕。

D4受體主要分布于蒼白球的GABA能神經(jīng)核團(tuán)，這個(gè)區(qū)域的的神經(jīng)元可投射到丘腦網(wǎng)狀核、黑質(zhì)網(wǎng)狀和丘腦底核（STN）。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中缺乏D4受體的功能，可能會(huì)導(dǎo)致多動(dòng)，從而成為產(chǎn)生一些多動(dòng)癥（注意缺陷多動(dòng)障礙）的癥狀。減少蒼白球D4信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致的中繼核丘腦的信號(hào)增加和導(dǎo)致多動(dòng)癥。因此，基底節(jié)-丘腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能是精神興奮劑導(dǎo)致的由于D4受體功能異常出現(xiàn)的精神障礙的有效治療靶點(diǎn)之一〔29〕。缺乏D4受體小鼠對(duì)MA和可卡因超敏，研究結(jié)果支持D4受體在精神興奮劑MA介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)可塑性的重要作用〔30〕。

3 MA成癮與DAT

DAT是位于神經(jīng)元突觸前膜上的一種跨膜蛋白，屬于Na+∕Cl-依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是對(duì)DA進(jìn)行重?cái)z取的重要分子，生理功能是將突觸間隙中的DA重新攝入突觸前胞質(zhì)內(nèi)，終止DA的生理效應(yīng)，決定著DA作用的持續(xù)時(shí)間及其重?cái)z取過程，起到維持神經(jīng)元內(nèi)DA的穩(wěn)態(tài)的作用〔31〕。因此，DAT功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)DA平衡失調(diào)，引起多種神經(jīng)精神疾病。

DAT與MA成癮的行為敏化相關(guān)，苯丙胺和MA可以與DAT結(jié)合并逆轉(zhuǎn)其作用，導(dǎo)致DA重吸收的抑制，增加中腦-邊緣DA神經(jīng)元末梢DA的釋放，導(dǎo)致行為敏化。

MA對(duì)DAT有較高親和力，取代內(nèi)源性DA與DAT結(jié)合，進(jìn)入DA能神經(jīng)元，從而消耗儲(chǔ)存在囊泡內(nèi)的DA，導(dǎo)致DA重?cái)z取抑制，增加中腦-邊緣DA神經(jīng)元末梢DA的釋放〔32〕。苯丙胺類物質(zhì)不僅會(huì)引起DA遞質(zhì)耗竭性釋放，還能引起DAT結(jié)構(gòu)的修飾，形成DAT高分子復(fù)合物，該復(fù)合物具有一定的部位選擇性，D2受體介導(dǎo)了MA引起的DAT結(jié)構(gòu)和功能的改變，DAT復(fù)合物與DAT活性呈負(fù)相關(guān)〔33〕。對(duì)DAT復(fù)合物的形成和其他MA引起的現(xiàn)象之間的聯(lián)系做了研究，包括囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（Vesicle mono?amine transporter 2，VMAT2）的免疫反應(yīng)和作為評(píng)估增加膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic pro?tein，GFAP）免疫反應(yīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活等，結(jié)果表明甲基安非他命引起的DAT復(fù)合物的形成和VMAT2的免疫反應(yīng)降低在GFAP免疫反應(yīng)增加之前進(jìn)行〔34〕。

大鼠使用苯甲基丙胺15 min后，背側(cè)紋狀體突觸體〔3H〕-DA重?cái)z取速度明顯下降，伏隔核突觸體〔3H〕-DA的重?cái)z取沒有明顯改變；45 min后，兩個(gè)腦區(qū)內(nèi)〔3H〕-DA重?cái)z取速度都明顯降低，說明MA對(duì)不同腦區(qū)DAT的作用不同〔35〕。MA依賴者，紋狀體DAT功能出現(xiàn)明顯的障礙，停止使用MA4周之后會(huì)后適度改善，但這DAT水平仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于那些健康受試者〔36〕。

4 結(jié)語

MA濫用及成癮是目前面臨的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)前還沒有有效的方法治療MA成癮。MA的成癮機(jī)理非常復(fù)雜，與大腦內(nèi)DA水平、多巴胺受體及轉(zhuǎn)運(yùn)體有著密切的關(guān)系，研究清楚多巴胺系統(tǒng)在MA成癮中的作用，可以尋找治療MA成癮的有效靶點(diǎn)，有望使MA成癮治療取得突破。

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（責(zé)任編輯 李 楊）

The Role of Dopamine System in Methamphetamine Addiction

YANG Lihua
（Yunnan Police Officer Academy,Kunming 650223,China）

Objective:To study the role of dopamine system in methamphetamine addiction.Methods:The literature on dopamine, dopamine receptors,and dopamine transporter in methamphetamine addiction written by experts of domestic and abroad in recent years was reviewed,and the role of dopamine system in methamphetamine addiction was summarized.Results：The dopamine system played an important role in methamphetamine addiction.Conclusion：Studying the role of dopamine system in methamphetamine addiction clearly helps find effective treatment method for methamphetamine addiction.

Methamphetamine;dopamine;dopamine system;dopamine receptor;dopamine transporter

R966

A

1672-2345（2014）10-0037-05

10.3969∕j.issn.1672-2345.2014.10.010

2014-05-22

2014-07-08

楊黎華，講師，博士，主要從事毒品學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及毒品成癮機(jī)制研究.