器官移植術(shù)后糖尿病的發(fā)病機(jī)制與防治措施

徐 春

專(zhuān)家論壇

器官移植術(shù)后糖尿病的發(fā)病機(jī)制與防治措施

徐 春

器官移植；糖尿??；發(fā)病機(jī)制；防治措施

移植術(shù)后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus，PTDM)指患者在器官移植前無(wú)糖尿病，術(shù)后出現(xiàn)糖代謝紊亂、空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量減低甚至發(fā)生糖尿病，是移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時(shí)間、人種、地區(qū)不同而報(bào)道不一，總體為2%～53%[1]。移植后高血糖可導(dǎo)致術(shù)后反復(fù)感染、移植物失去功能，增加心腦血管疾病發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期存活率。臨床研究顯示，移植術(shù)后糖尿病是移植物功能喪失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(相對(duì)危險(xiǎn)度3.72；P=0.04)[2]，是增加移植患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。因此，PTDM帶來(lái)的慢性大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量，使得PTDM越來(lái)越受到關(guān)注，如何預(yù)防PTDM、減少PTDM并發(fā)癥，是器官移植術(shù)后面對(duì)的主要問(wèn)題。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 危險(xiǎn)因素 大量臨床數(shù)據(jù)顯示PTDM的危險(xiǎn)因素有人種、糖尿病家族史、年齡超過(guò)40歲、體重超重(或肥胖)、丙肝病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染及免疫抑制藥的應(yīng)用[4]。

1.1.1 人種 已有足夠的證據(jù)表明：黑種人比白種人在移植后有更高的糖尿病發(fā)病率。免疫抑制藥在不同人種的藥動(dòng)學(xué)的差異及不同人種的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的差異，可能是不同人種發(fā)生PTDM風(fēng)險(xiǎn)差異的原因。

1.1.2 體重指數(shù) 許多研究證實(shí)，PTDM的發(fā)病率隨著體重指數(shù)(body mass index,BMI)的增加而增加?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，PTDM患者在移植前BMI明顯高于非PTDM患者，BMI每增加1，PTDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加10%[5]。

1.1.3 年齡 在普通人群中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，由此推測(cè)年齡可評(píng)估PTDM的風(fēng)險(xiǎn)。Joss 等[5]發(fā)現(xiàn)，年齡超過(guò)50歲的移植患者中有15%發(fā)展成為PTDM。

1.1.5 免疫抑制藥 研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可以誘發(fā)并加重糖尿病。另一類(lèi)誘發(fā)糖尿病的免疫抑制藥是鈣調(diào)磷酸酶抑制藥，代表藥物有環(huán)孢素A和他克莫司，DIRECT 研究結(jié)果證實(shí)鈣調(diào)磷酸酶抑制藥存在普遍的PTDM及IFG風(fēng)險(xiǎn)，他克莫司致PTDM作用強(qiáng)于CsA并具有劑量依賴(lài)性[11]。

1.1.6 移植術(shù)前血糖狀態(tài) 移植前患者血糖狀態(tài)對(duì)PTDM發(fā)病有重要影響。Panz 等[12]測(cè)定了腎移植術(shù)后接受他克莫司治療患者在移植術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月及3個(gè)月的胰島素、C肽、血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后3個(gè)月的血糖水平與移植前的胰島素敏感性具有顯著相關(guān)性，提示術(shù)前胰島素抵抗是術(shù)后發(fā)生糖尿病的原因之一。

1.2 免疫抑制藥誘發(fā)高血糖的機(jī)制

1.2.1 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物通過(guò)加重胰島素的抵抗引起血糖升高。糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)肝臟組織的糖異生作用，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，對(duì)生長(zhǎng)激素、腎上腺素、胰高血糖素的升血糖效應(yīng)具有“允許”和“協(xié)同”作用?！岸未驌魧W(xué)說(shuō)”認(rèn)為，如果患者在接受移植之前已經(jīng)存在胰島素抵抗，那么移植后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用則會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)一步加重。有證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致胰島素抵抗呈劑量依賴(lài)性，激素劑量減少時(shí)，患者的胰島素抵抗也會(huì)隨之改善[13]。

1.2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥 目前認(rèn)為鈣調(diào)磷酸酶抑制藥通過(guò)以下幾方面導(dǎo)致高血糖：(1)損傷胰島β細(xì)胞;(2)抑制胰島素的分泌;(3)增加胰島素抵抗。

1.2.2.1 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥損傷胰島β細(xì)胞 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他克莫司能夠使胰腺導(dǎo)管退化，β細(xì)胞數(shù)量減少，胞漿腫脹、空泡形成及細(xì)胞凋亡，電鏡下看到β細(xì)胞的內(nèi)分泌顆粒減少或完全消失，凋亡小體增加[14]。DLK的過(guò)度表達(dá)能夠誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，Plaumann等[15]發(fā)現(xiàn)CsA和他克莫司在抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的過(guò)程中激活了DLK，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡。檢測(cè)移植術(shù)后患者的胰腺活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素治療組患者的胰島細(xì)胞存在輕度的中心空泡化和分泌顆粒減少，這些改變是可逆的且呈劑量依賴(lài)性。與環(huán)孢素相比，F(xiàn)K506治療患者的胰島細(xì)胞損害類(lèi)似，但更常見(jiàn)且更嚴(yán)重[16]。

1.2.2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥抑制胰島素分泌 筆者曾用他克莫司誘發(fā)出糖尿病的大鼠模型。該研究發(fā)現(xiàn),在服用他克莫司的第3個(gè)月，大鼠的血糖開(kāi)始升高，第4、5個(gè)月逐漸升高，他克莫司的升糖作用呈時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠血漿胰島素水平降低，胰島素抵抗指數(shù)升高[17]。Oetjen等[18]發(fā)現(xiàn)，CsA或他克莫司對(duì)于高血糖刺激的胰島素基因表達(dá)具有抑制作用,抑制程度可達(dá)70%。他克莫司通過(guò)與FKBP結(jié)合發(fā)揮作用。研究證實(shí)，胰島β細(xì)胞內(nèi)含有大量他克莫司的胞漿受體——FKBP-12，高濃度的FKBP-12促使FK506在β細(xì)胞聚集并結(jié)合成FK506-FKBP-12復(fù)合物，該復(fù)合物在抑制鈣調(diào)磷酸酶活性的同時(shí)，抑制葡萄糖和胞外K+對(duì)胰島素基因啟動(dòng)子的激活作用，導(dǎo)致胰島素mRNA無(wú)法被轉(zhuǎn)錄，使胰島素分泌減少。

1.2.2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥引起胰島素抵抗 用放射免疫受體測(cè)定方法觀察他克莫司對(duì)大鼠肝細(xì)胞膜胰島素受體的作用，發(fā)現(xiàn)高濃度他克莫司改變胰島素受體的結(jié)合容量，使總的受體結(jié)合位點(diǎn)降低，而胰島素?cái)?shù)量并不缺乏，致胰島素受體處于飽和狀態(tài)，使部分高親和力受體轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和力形式，因此高親和力受體結(jié)合減少，低親和力受體結(jié)合無(wú)明顯變化，從而出現(xiàn)胰島素抵抗。此變化僅出現(xiàn)在高劑量FK506組大鼠中，說(shuō)明該作用與FK506劑量有相關(guān)性[19]。筆者在他克莫司或環(huán)孢素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，證實(shí)了他克莫司或環(huán)孢素A可導(dǎo)致大鼠的胰島素分泌功能減弱，胰島素抵抗增加。提示在鈣調(diào)磷酸酶抑制藥導(dǎo)致血糖升高的機(jī)制中，同時(shí)存在胰島β細(xì)胞功能減弱和胰島素抵抗[17,20]。

1.2.3 其他類(lèi)型免疫抑制藥 目前臨床應(yīng)用的其他免疫抑制藥還有雷帕霉素(西羅莫司)、嗎替麥考酚酯(驍悉)、抗Tac單克隆抗體等。這三類(lèi)藥物的免疫機(jī)制各不相同，目前尚無(wú)確切證據(jù)表明它們與PTDM之間存在明顯關(guān)系，臨床上患者服用鈣調(diào)磷酸酶抑制藥出現(xiàn)血糖升高時(shí)可以考慮換用其他藥物。

2 防治措施

2003年，國(guó)際糖尿病專(zhuān)家小組制訂了PTDM的診治指南[21]。該指南推薦PTDM的定義及診斷應(yīng)基于WHO及ADA對(duì)DM、IFG、IGT的定義。PTDM定義為多次不同日空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。FPG在6.1～6.9 mmol/L為IFG，如果口服糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖≥11.1 mmol/L可診斷PTDM，若值在7.8～11.0 mmol/L為IGT。

PTDM的防治措施包括兩個(gè)階段。

2.1 移植前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防 PTDM危險(xiǎn)因素的篩查作為移植術(shù)前糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一個(gè)重要部分，用于指導(dǎo)制定個(gè)體化的免疫抑制方案。PTDM的危險(xiǎn)因素有高齡(> 40歲)、高風(fēng)險(xiǎn)種族(非洲裔美洲人，西班牙人)、超重(BMI ≥ 25 kg/m2)、 家族糖尿病史、丙肝病毒感染。

2.2 移植后防治措施

2.2.1 血糖檢測(cè) 2003年國(guó)際診療指南建議移植患者于移植后的前4周內(nèi)每周進(jìn)行FPG檢測(cè)，于第3、6、12個(gè)月再行FPG檢測(cè)，此后可每年檢測(cè)1次。移植后出現(xiàn)IFG的患者應(yīng)進(jìn)一步行OGTT試驗(yàn)。糖化血紅蛋白(HbA1c)指標(biāo)不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。

2.2.2 修改免疫抑制治療方案 對(duì)于PTDM高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)盡可能快地減少糖皮質(zhì)激素的劑量，但是會(huì)相應(yīng)增加移植器官排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 Luan等[22]回顧性評(píng)估了無(wú)類(lèi)固醇類(lèi)藥物維持療法對(duì)腎臟移植受者的影響，發(fā)現(xiàn)使用無(wú)類(lèi)固醇類(lèi)藥物維持免疫抑制療法不會(huì)出現(xiàn)患者生存率及器官存活率明顯下降，并指出在謹(jǐn)慎的腎臟移植手術(shù)的前題下，無(wú)類(lèi)固醇類(lèi)藥物維持療法(從移植術(shù)后出院起)不會(huì)對(duì)移植器官及患者產(chǎn)生明顯不利影響。鑒于此為一項(xiàng)回顧性分析，需要前瞻性臨床研究來(lái)印證這些結(jié)論。

臨床研究顯示，環(huán)孢素A的致糖尿病作用要弱于他克莫司，因此他克莫司治療的PTDM患者可改用環(huán)孢素A。Ghisdal等[23]回顧性分析了54例腎移植后PTDM，其中34例用環(huán)孢素A代替他克莫司，其余20例沿用他克莫司。經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪，環(huán)孢素A組42%的PTDM患者血糖恢復(fù)正常，他克莫司組為0%。作者指出環(huán)孢素A代替他克莫司是安全的，隨訪期間患者的移植器官功能均保持穩(wěn)定。

2.2.3 采用與T2DM 相似的降糖模式

2.2.3.1 改變生活方式 筆者曾研究我院的肝移植受者移植術(shù)后的胰島素分泌特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后糖耐量正常的患者與正常人相比，已經(jīng)出現(xiàn)胰島素分泌高峰的延遲，胰島素分泌指數(shù)明顯升高，提示肝移植后血糖正常的患者已存在明顯的胰島素抵抗，應(yīng)對(duì)其采取相應(yīng)干預(yù)措施[24]。

PTDM及T2DM第一階段的推薦治療方案均為生活方式干預(yù)即加強(qiáng)鍛煉、減輕體重。一項(xiàng)由Sharif等[25]指導(dǎo)的研究，評(píng)估了生活方式干預(yù)對(duì)PTDM及IGT患者的作用，生活方式干預(yù)使15%的IGT患者餐后2 h血糖得到改善，44%的IGT患者糖耐量恢復(fù)正常，只有4%的IGT患者發(fā)展為PTDM。58%的PTDM患者病情緩解(29%緩解為IGT，29%恢復(fù)正常)。

2.2.3.2 胰島素增敏藥 胰島素抵抗是PTDM的發(fā)病機(jī)制，所以胰島素增敏藥是PTDM患者的推薦藥物。Kurian 等[26]回顧性分析了腎移植后PTDM或腎移植前已患T2DM的患者在術(shù)后服用二甲雙胍(n=24)或噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs,n=31) 的長(zhǎng)期安全性及有效性，結(jié)論是：在為期16個(gè)月的隨訪中，二甲雙胍對(duì)于腎移植后PTDM患者是安全的，但對(duì)于移植前已患T2DM的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用；TZDs 在為期32個(gè)月的隨訪觀察中對(duì)兩者都是安全的。

2.2.3.3 胰島素促泌藥和胰島素 減輕胰島素抵抗的治療并不對(duì)所有患者有效，對(duì)于存在嚴(yán)重的胰島素分泌不足的PTDM患者，適于胰島素促泌藥或胰島素治療。

目前尚沒(méi)有關(guān)于磺脲類(lèi)藥物治療PTDM的有效性及安全性的公開(kāi)數(shù)據(jù)。Türk 等[27]比較了瑞格列奈和羅格列酮的安全性及有效性。結(jié)論：這兩種藥物在PTDM人群中均具有安全性及有效性。未有數(shù)據(jù)顯示瑞格列奈與環(huán)孢素A或他克莫司的代謝間存在相互作用。

PTDM患者用胰島素治療的指證：嚴(yán)重高血糖，口服降糖藥物治療失敗或不耐受。根據(jù)指南，結(jié)合觀察到的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，即在鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥誘導(dǎo)的高血糖中存在胰島素分泌不足和胰島素的抵抗，筆者制定了補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療糖尿病的方案，設(shè)計(jì)了該方案在我國(guó)肝移植后糖尿病、腎移植后糖尿病患者中的療效和安全性的試驗(yàn)，得出結(jié)論：甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈的降糖方案對(duì)我國(guó)器官移植后的糖尿病患者療效肯定且安全[28,29]。

2.2.3.4 腸促胰素類(lèi)藥物 理論上講，腸促胰島素基礎(chǔ)治療適用于PTDM的治療。但至今沒(méi)有關(guān)于埃塞那肽、西格列汀或維格列汀治療PTDM的有效性及安全性的數(shù)據(jù)。

2.2.4 糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)防 PTDM患者應(yīng)在確診后3～5年內(nèi)進(jìn)行微血管并發(fā)癥的篩查。每年檢測(cè)血肌酐、尿蛋白/尿肌酐生成率，檢查眼底，評(píng)估足部的神經(jīng)病變。應(yīng)對(duì)PTDM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和管理。PTDM患者的理想血壓應(yīng)低于130/80 mm Hg,低密度脂蛋白膽固醇應(yīng)低于2.6 mmol/L。阿司匹林治療作為心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的患者的一級(jí)預(yù)防措施，是患有心血管疾病的患者的二級(jí)預(yù)防措施。建議所有PTDM患者戒煙。

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(2014-03-12收稿 2014-03-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

1.武警總醫(yī)院科研項(xiàng)目(WKH2005034；WZ2010030)

徐 春，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:wjxuchun@sohu.com

100039北京，武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科

R587.1；R617