巨噬細(xì)胞表型與腎損傷修復(fù)的研究進(jìn)展

耿燕秋 綜述 張 利，陳香美 審校

巨噬細(xì)胞表型與腎損傷修復(fù)的研究進(jìn)展

耿燕秋1,2綜述 張 利1，陳香美1審校

巨噬細(xì)胞；活化；腎臟；損傷

單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在免疫介導(dǎo)的腎病和宿主防御中發(fā)揮著重要作用，它與組織損傷的誘導(dǎo)、纖維化及損傷后修復(fù)密切相關(guān)，并決定著免疫反應(yīng)的結(jié)局，表明巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性。為此筆者對近年來關(guān)于腎損傷后的免疫反應(yīng)及不同表型巨噬細(xì)胞在腎損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮的作用研究。

1 巨噬細(xì)胞起源和異質(zhì)性

巨噬細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的吞噬和抗原提呈細(xì)胞，也是造血系統(tǒng)中最古老的細(xì)胞類型，哺乳動物的巨噬細(xì)胞與數(shù)百萬年前的馬蹄形蟹循環(huán)中的變形蟲狀細(xì)胞十分相似。骨髓干細(xì)胞在多集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等的刺激下發(fā)育成為單核母細(xì)胞，并進(jìn)一步分化成為前單核細(xì)胞，釋放入血后成為成熟的單核細(xì)胞。單核細(xì)胞在趨化因子和細(xì)胞黏附分子等的作用下穿過血管內(nèi)皮，遷移到不同組織，就分化成為組織特異性的巨噬細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性，在組織穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)、損傷修復(fù)及腫瘤等微環(huán)境中發(fā)揮著不同的功能。巨噬細(xì)胞可極化為兩種表型：經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞[1]。M1型巨噬細(xì)胞在革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁主要成分脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)、TH1型細(xì)胞因子干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的誘導(dǎo)下生成，可分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1， IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12, IL-12)等炎性因子、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，CC亞族趨化因子(CCL2，CCL3，CCL4，CCL20/MIP-3a)，以及活性氧(reactive oxygen species, ROS)和一氧化氮(nitric oxide, NO)等細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎性和免疫損傷。常見的M1型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志有CD86、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complex Ⅱ, MHCⅡ)和白細(xì)胞介素-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)等[2]。TH2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(interleukin-4, IL-4)刺激巨噬細(xì)胞后的系列反應(yīng)使人們認(rèn)識到巨噬細(xì)胞M2表型的存在。現(xiàn)已明確，巨噬細(xì)胞可以在IL-4、IL-13、免疫復(fù)合物和IL-10的作用下向M2型極化，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors, IGF)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10, IL-10)等因子，降低炎性反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)。M2型巨噬細(xì)胞具有更強(qiáng)的吞噬功能，可通過精氨酸酶通路產(chǎn)生大量鳥氨酸和多胺,并具有免疫調(diào)節(jié)的作用[3]。M2型巨噬細(xì)胞參與TH2型反應(yīng)，協(xié)助清除壞死組織、抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)組織重構(gòu)和影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。常見的M2型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志有: CD206、CD209和CD301等[4]。

2 巨噬細(xì)胞決定組織損傷和修復(fù)的結(jié)局

巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)和重建中是發(fā)揮有益還是有害的作用，取決于局部微環(huán)境炎性狀態(tài)所控制的巨噬細(xì)胞表型，并由其決定著損傷的進(jìn)展和結(jié)局。

在損傷的早期，組織浸潤的巨噬細(xì)胞以M1型為主，此時清除巨噬細(xì)胞使損傷減輕。如在實(shí)驗(yàn)性急性腎損傷中，使用抗巨噬細(xì)胞血清或氯屈膦酸二鈉脂質(zhì)體非選擇性地清除巨噬細(xì)胞，腎臟的炎性反應(yīng)和纖維化進(jìn)程也隨之中止[5]。使用亞致死量的照射完全清除巨噬細(xì)胞后，損傷腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤減少，纖維化的程度也隨之減輕。

與之相對應(yīng)的是，M2型巨噬細(xì)胞作用于組織損傷的修復(fù)階段，此時清除巨噬細(xì)胞可使損傷加重，如白喉毒素轉(zhuǎn)基因表達(dá)的方法選擇性清除巨噬細(xì)胞，驗(yàn)證了瘢痕相關(guān)巨噬細(xì)胞在肝臟損傷后的痊愈反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[6]。實(shí)驗(yàn)性肝臟纖維化的痊愈反應(yīng)離不開巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞參與調(diào)節(jié)星狀細(xì)胞的增殖[7]。它可通過刺激肌源性前體細(xì)胞釋放營養(yǎng)因子促進(jìn)損傷肌肉的再生，Arnold等[8]使用體內(nèi)示蹤技術(shù)，證明巨噬細(xì)胞最初募集到骨骼肌，并在微環(huán)境的作用下轉(zhuǎn)化為具有抗炎作用的M2表型。M2型巨噬細(xì)胞及其分泌的具有營養(yǎng)作用的因子可以作用于多種器官損傷的重建和細(xì)胞恢復(fù)過程[9]。在血吸蟲屬感染中，M2巨噬細(xì)胞通過下調(diào)Th1反應(yīng)進(jìn)而減弱器官損害[10]。M2偏移效應(yīng)已在Src同源2-含肌醇-5′-磷酸酶-基因敲除的小鼠(SHIP-null) 研究中使用[11]。SHIP對內(nèi)毒素耐受是必要的；它緩沖LPS誘導(dǎo)的骨髓來源的巨噬細(xì)胞的M1活化。SHIP基因敲除小鼠來源的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)高表達(dá)精氨酸酶1水平的M2表型，并在分化時需要TGF-β的環(huán)境。

3 巨噬細(xì)胞與腎損傷后的免疫反應(yīng)

免疫介導(dǎo)的腎臟病的進(jìn)展包括局部浸潤的T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間的相互作用，這也是腎小球疾病的重要免疫發(fā)病機(jī)制。T細(xì)胞的活化依賴存在于次要淋巴器官的樹突狀細(xì)胞和腎臟固有的樹突狀細(xì)胞[12]。同種異體腎移植排斥反應(yīng)是T細(xì)胞依賴的過程，通過細(xì)胞毒的機(jī)制并通過T細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞的效應(yīng)器功能導(dǎo)致移植物損傷[13]。Tipping和Holdsworth[14]證實(shí)CD4+Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎新月體形成的遲發(fā)型超敏反應(yīng)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞應(yīng)答能夠啟動超敏免疫反應(yīng)，并刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎的損傷介質(zhì)。在之后的損傷中，巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致纖維化進(jìn)展和瘢痕形成的主體。

巨噬細(xì)胞促進(jìn)腎臟的纖維化，幾乎所有的腎小球和間質(zhì)小管疾病均以巨噬細(xì)胞的浸潤為特征。巨噬細(xì)胞的浸潤在人類慢性腎臟病中很常見，其程度與腎損傷的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。以往認(rèn)為，巨噬細(xì)胞在腎臟發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和(或)處理殘骸和凋亡細(xì)胞的作用，是腎臟損傷的必然結(jié)果。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，隨著損傷時間的延長，巨噬細(xì)胞還可促進(jìn)多種與損傷修復(fù)相關(guān)的生長因子的生成。

TGF-β家族是目前研究最廣泛的與腎臟纖維化相關(guān)的巨噬細(xì)胞來源的因子。巨噬細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞都能在腎臟纖維化損害的不同時期合成TGF-β[15]。去除巨噬細(xì)胞可以顯著減弱纖維化，提示巨噬細(xì)胞是TGF-β生成的主體。一旦活化，TGF-β信號通過跨膜受體激活調(diào)節(jié)包括那些編碼膠原的重要的靶基因轉(zhuǎn)錄的Smad蛋白。在腎臟，巨噬細(xì)胞衍生的TGF-β可以通過旁分泌活化并產(chǎn)生肌纖維母細(xì)胞和加速小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌纖維母細(xì)胞，從而加速纖維化的發(fā)生[16]。TGF-β誘導(dǎo)ECM在下游的積聚，通常被認(rèn)為是有害的。但是，巨噬細(xì)胞自身可以合成和分泌膠原。TGF-β還可以滅活巨噬細(xì)胞，并誘導(dǎo)組織穩(wěn)定過程，抗炎巨噬細(xì)胞表型以產(chǎn)生Ⅵ型膠原為特征[17]。

4 巨噬細(xì)胞在腎損傷及修復(fù)中的雙重作用

嚙齒類動物的研究提示巨噬細(xì)胞具有效應(yīng)器的功能，并已在IgA腎病和狼瘡性腎炎等疾病中得到證實(shí)。巨噬細(xì)胞決定著腎臟病的進(jìn)展。在抗腎小球基底膜病和嘌呤霉素腎炎及Heymann腎炎中，使用放射、巨噬細(xì)胞血清、脂質(zhì)體包裹等延誤或阻斷巨噬細(xì)胞趨化因子受體的方法耗竭巨噬細(xì)胞，可以減輕蛋白尿和腎臟組織損傷。在抗-腎小球基底膜抗體腎炎中，過繼轉(zhuǎn)移巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)蛋白尿和腎小球系膜細(xì)胞增殖[18]。在阿霉素腎病模型中，給予LPS活化的巨噬細(xì)胞可以加重腎臟損傷[19]。在腎小球腎炎[20]、同種異體腎移植[21]和間質(zhì)纖維化等[22]腎臟疾病模型的研究中，運(yùn)用調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和功能的方法減輕腎臟損傷已相繼被報道。巨噬細(xì)胞在腎臟炎性反應(yīng)的損傷和修復(fù)階段發(fā)揮不同的作用。Lee等[23]驗(yàn)證了預(yù)處理的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞對腎臟缺血再灌注病程的改變。在功能缺失研究中，損傷開始時清除巨噬細(xì)胞具有保護(hù)作用，在修復(fù)階段清除巨噬細(xì)胞使損傷加重。在功能獲得研究中，將募集到損傷腎臟的巨噬細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，過繼轉(zhuǎn)移INF-γ處理的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為M1型并使損傷加重，過繼轉(zhuǎn)移損傷修復(fù)表型的巨噬細(xì)胞則具有保護(hù)作用。早期損傷的腎臟可發(fā)現(xiàn)典型的M1巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物諸如一氧化氮合酶2，修復(fù)階段可發(fā)現(xiàn)典型的M2巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物如甘露糖受體表達(dá)。示蹤M1預(yù)處理的巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移的經(jīng)過，可發(fā)現(xiàn)隨時間活化的M2表面標(biāo)志物甘露糖受體和精氨酸酶的表型轉(zhuǎn)化。M2預(yù)處理的巨噬細(xì)胞在體內(nèi)和體外具有刺激腎小管上皮細(xì)胞增殖的能力。因此，在缺血損傷的腎臟修復(fù)時，巨噬細(xì)胞具有包括刺激腎小管上皮細(xì)胞增殖的再生功能。這與以往在缺血再灌注損傷的修復(fù)階段去除巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞，將產(chǎn)生有害的結(jié)果的研究結(jié)果一致[24]。

5 M2型巨噬細(xì)胞對腎的保護(hù)機(jī)制

M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮腎臟保護(hù)作用潛在機(jī)制包括：活化巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的效應(yīng)。M2巨噬細(xì)胞還可以抑制經(jīng)典活化的M1巨噬細(xì)胞，表現(xiàn)為減少促炎因子和iNOS的產(chǎn)生[25]。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)作用還包括吞噬受損細(xì)胞和細(xì)胞廢墟。證明M2巨噬細(xì)胞保護(hù)免疫缺陷的阿霉素腎病鼠的損傷研究提示巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用是獨(dú)立于淋巴細(xì)胞的[26]。

Wilson等[27]使用過繼轉(zhuǎn)移的方法，將體外預(yù)處理的M2型巨噬細(xì)胞注射到慢性炎性腎臟疾病的小鼠體內(nèi)，可以減輕腎臟損傷和促進(jìn)修復(fù)。脾臟的巨噬細(xì)胞被IL-4/IL-13刺激后，在疾病起始階段注射到動物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以使宿主浸潤的巨噬細(xì)胞下調(diào)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[27]。因此，移植的巨噬細(xì)胞的保護(hù)作用與宿主的巨噬細(xì)胞極化為M2表型相關(guān)，也支持了腎小球腎炎模型的相關(guān)研究[28]。在大鼠中毒性腎炎模型中，巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換使用NF-κB抑制劑導(dǎo)致腎小球iNOS和MHC Ⅱ表達(dá)的減少[28]。雖然注射的抗炎巨噬細(xì)胞僅占腎小球巨噬細(xì)胞的15%，他們?nèi)钥娠@著減少宿主巨噬細(xì)胞在腎小球的浸潤和活化，使腎臟損傷減輕[27]。

M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)淋巴細(xì)胞的功能和增殖。體外研究證實(shí)M2型巨噬細(xì)胞可以抑制CD4+的T細(xì)胞的增殖[25]，且這一抑制作用可以被抗IL-10，TGF-β或共刺激分子B7-H4的中和抗體部分阻斷。在體內(nèi)和體外，M2型巨噬細(xì)胞將CD4+CD25-的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Foxp3+的T細(xì)胞。通過高水平的表達(dá)B7-H4，M2型巨噬細(xì)胞將幼稚的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并抑制CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的對小管細(xì)胞的毒性作用。M2則以大量分泌IL-10為特點(diǎn)。Jung 等[28]在缺血再灌注所致的大鼠急性腎損傷中，給予過表達(dá)IL-10的骨髓來源的單核巨噬細(xì)胞，使急性腎損傷得到改善。

巨噬細(xì)胞是腎損傷與修復(fù)中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的表型具有可塑性，在不同的微環(huán)境作用下，它能夠極化為誘導(dǎo)組織損傷或促進(jìn)損傷修復(fù)的兩種截然不同的功能狀態(tài)。越來越多的研究表明，以巨噬細(xì)胞及其功能為靶點(diǎn)的治療對不同類型的腎臟疾病均具有改善作用。隨著細(xì)胞治療時代的到來，通過輸入預(yù)處理的單核巨噬細(xì)胞來干預(yù)機(jī)體損傷及炎性反應(yīng)將成為可能，涉及轉(zhuǎn)運(yùn)巨噬細(xì)胞因子IL-10到腎臟或激活巨噬細(xì)胞Wnt信號通路也或許可以成為治療腎臟疾病的潛在手段。

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(2013-09-11收稿 2014-02-19修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

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武警醫(yī)學(xué)編輯部

2014年1月

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展973計(jì)劃(2011CB964904, 2011CB944000), 國家自然科學(xué)基金(81170643)，軍隊(duì)“十二五”課題(BWS11J027)

耿燕秋，博士,主治醫(yī)師，E-mail: 13511005258@163.com

1. 100853北京，解放軍總醫(yī)院解放軍醫(yī)學(xué)院；腎臟疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.100039北京，武警總醫(yī)院腎內(nèi)科

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R392.12