新型直壓輔料的粉體學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)

岳國(guó)超，陳麗華，管詠梅，張明明，唐 晟（.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330004；.上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，上海 003）

粉末直接壓片工藝是20 世紀(jì)50年代制藥工業(yè)中興起的一種簡(jiǎn)單、節(jié)能、高效的壓片技術(shù)，在新型制劑如分散片、速釋片、緩控片等的應(yīng)用中顯示出不可比擬的優(yōu)勢(shì)[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家各種片劑直接壓片的品種達(dá)到60%，而我國(guó)全粉末壓片的使用率不到20%[2-3]，主要受限于輔料和設(shè)備的開(kāi)發(fā)滯后。粉末直接壓片要求輔料必須具有較好的流動(dòng)性、優(yōu)良的可壓性、較好的潤(rùn)滑性和較大的藥物容納能力，還必須具有廣泛的適應(yīng)性和較好的重現(xiàn)性，對(duì)大多數(shù)藥物的物性研究發(fā)現(xiàn)，其粉體學(xué)性質(zhì)不滿足粉末直接壓片的要求，因此輔料的篩選成為片劑處方研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一，直接關(guān)系到劑型的成型和臨床療效的發(fā)揮。目前，輔料的開(kāi)發(fā)、應(yīng)用已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，新型輔料不斷涌現(xiàn)，也促進(jìn)了粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展，特別是對(duì)傳統(tǒng)輔料進(jìn)行深加工得到的改性輔料和復(fù)配的預(yù)混輔料，因其具有很好的流動(dòng)性和可壓性而備受關(guān)注。本文就目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的7種新型直壓輔料[直壓型微晶纖維素AvicelPH101、AvicelPH102，噴霧干燥乳糖FastFlo316、Flowlac100，預(yù)混輔料LubriToseSD、Cellactose80，預(yù)膠化淀粉（Pregelatinized starch）]的粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為粉末直接壓片技術(shù)的應(yīng)用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

TRD-8 多功能壓片機(jī)、GTB-粉體流動(dòng)性測(cè)定儀（德國(guó)Erweka 公司）；YD-20 智能片劑硬度儀（天大天發(fā)科技有限公司）；BET-粉體綜合物性測(cè)定儀（丹東市百特儀器有限公司）；APA2000 馬爾文激光粒度測(cè)定儀（英國(guó)馬爾文公司）；表面/界面張力儀（德國(guó)Dataphysics公司）。

1.2 藥品與試劑

AvicelPH101、AvicelPH102（美國(guó)FMC公司）；Flowlac100、Cellactose 80（德國(guó)Meggle 公司）；FastFlo316、LubriToseSD（美國(guó)Kerry公司）；預(yù)膠化淀粉（安徽山河輔料有限公司）；硬脂酸鎂（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20120302）；對(duì)乙酰氨基酚（襄陽(yáng)華中藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20120208）；鹽酸小檗堿（鄭州荔諾生物科技有限公司，批號(hào)：20121013）；何首烏浸膏粉、穿心蓮浸膏粉（襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院中藥研究所）。

2 方法

2.1 粒徑

采用APA2000 馬爾文激光粒度測(cè)定儀測(cè)定7 種新型直壓輔料AvicelPH101、AvicelPH102、FastFlo316、Flowlac100、LubriToseSD、Cellactose80、預(yù)膠化淀粉的粒徑分布情況。

2.2 吸濕性

采用粉末吸濕法[4]評(píng)價(jià)7種新型直壓輔料的吸濕性大?。喝「鬏o料樣品平鋪于扁形稱量瓶中，稱質(zhì)量后置于底部盛有不同飽和氯化鈉溶液的干燥器中，放置于25 ℃恒溫箱中，定時(shí)稱質(zhì)量，直到吸濕平衡，計(jì)算各輔料在不同相對(duì)濕度下的吸濕增質(zhì)量。

2.3 潤(rùn)濕性

利用表面/界面張力儀，以正己烷為參比液，設(shè)定其接觸角為θ，運(yùn)用Washburn 方程計(jì)算各輔料的接觸角θt。式中，h表示t時(shí)間液體上升的高度；γ1、η分別表示液體的表面張力和黏度；r表示粉體層毛細(xì)管的半徑。

2.4 流動(dòng)性

2.4.1 休止角、松密度、振實(shí)密度、卡式指數(shù)。采用GTB-粉體流動(dòng)性測(cè)定儀測(cè)定各輔料的休止角、松密度、振實(shí)密度、卡式指數(shù)，每個(gè)樣品平行測(cè)定3次。

2.4.2 川北方程。將待測(cè)粉體用漏斗勻速、緩慢注入已稱質(zhì)量的100 ml量筒中，至松體積為70～100 ml，將裝有粉末的量筒離水平桌面約2 cm高度向桌面自由落下，計(jì)錄落下的次數(shù)n及相應(yīng)的體積數(shù)Vn，按以下公式進(jìn)行數(shù)據(jù)處理式中，C表示粉體的相對(duì)體積減小分?jǐn)?shù)；n表示落下的次數(shù)；a表示輕敲次數(shù)為無(wú)窮大時(shí)相對(duì)體積減小分?jǐn)?shù)（最終體積減少數(shù)），a越小表明粉體的流動(dòng)性越好；b表示充填速度常數(shù)，b越大表明粉體充填性越好。以n/C對(duì)n作圖，根據(jù)直線斜率、截距，計(jì)算a、b。

2.5 可壓性

2.5.1 抗張強(qiáng)度。采用TRD-8多功能壓片機(jī)在不同壓力下壓平片，置于干燥器中24 h，待完全彈性復(fù)原后測(cè)量平片的徑向破碎力F、直徑D、厚度L，利用以下公式計(jì)算片劑的抗張強(qiáng)度：

2.5.2 屈張壓力。取各輔料粉末約0.3 g，在不同壓力下用11 mm 的平?jīng)_壓片，置于干燥器中24 h 片劑彈性復(fù)原后，用游標(biāo)卡尺測(cè)量不同壓力P下的壓縮物厚度h，并記錄最終壓力下的壓縮物厚度h0。通過(guò)Heckel方程計(jì)算屈張壓力Py：ln[1/（1－h(huán)0/h）]＝（1/Py）×P+A。式中，A為常數(shù)。

2.6 潤(rùn)滑敏感率

分別取加入1%的硬脂酸鎂混合后的各直壓輔料0.3 g，在固定壓力下以11 mm 平?jīng)_壓片，測(cè)定不同混合時(shí)間的抗張強(qiáng)度TS。按以下公式計(jì)算潤(rùn)滑敏感率LSR：LSR＝1－TS/T0。式中，T0表示未加入潤(rùn)滑劑的抗張強(qiáng)度；TS表示不同混合時(shí)間點(diǎn)的抗張強(qiáng)度。

2.7 壓片情況

取可壓性差的對(duì)乙酰氨基酚[5]和吸濕性強(qiáng)的小檗堿、何首烏浸膏粉、穿心蓮提取物粉末與上述直壓輔料混合均勻，加1%的硬脂酸鎂混合后壓片，以各直壓輔料在實(shí)現(xiàn)良好壓片的情況下承載模型藥物的百分含量為稀釋潛力，以片劑的硬度和出片力為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)混合物料的壓片情況進(jìn)行考察。

3 結(jié)果

3.1 粒徑

輔料的粒徑大小及分布情況是輔料粉體學(xué)性質(zhì)的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)輔料本身的流動(dòng)性和與物料混合的均勻度都有一定的影響，特別是小劑量的藥物。試驗(yàn)測(cè)得各種新型直壓輔料的粒徑分布情況見(jiàn)表1。

表1 粒徑分布情況Tab 1 The distribution of particle size

表1中，D10、D50、D90分別表示累計(jì)頻率10%、50%、90%處的粒徑大小，跨距＝（D90－D10）/D50，跨距越小，粒徑分布越均勻。結(jié)果，預(yù)膠化淀粉的粒徑最大；FastFlo316的跨距最小，粒徑分布最均勻。

3.2 吸濕性

粉體具有黏附性和凝聚性，粉體粒子表面吸附的水分會(huì)在黏附性和凝聚性的作用下形成液體橋或蒸發(fā)后產(chǎn)生固體橋作用導(dǎo)致粉末的固結(jié)成塊[6]，降低粉末的流動(dòng)性，給直接壓片帶來(lái)混合不均、黏沖、質(zhì)量差異或含量均勻度不合格等問(wèn)題[7]。吸濕性強(qiáng)的輔料會(huì)降低藥物化學(xué)成分的穩(wěn)定，所以藥用輔料的吸濕性也是制劑處方篩選中重要的考察項(xiàng)目。不易吸濕的輔料與易吸濕的藥物混合能在易吸濕性藥物粉體粒子周圍形成“隔離屏障”，降低藥物粉體的吸濕性，提高其流動(dòng)性。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)lowlac100、FastFlo316 和LubriToseSD 在各種相對(duì)濕度下幾乎都不吸濕；Cellactose80 在90%的相對(duì)濕度下才有5%左右的吸濕增質(zhì)量；AvicelPH101、AvicelPH102 在75%的相對(duì)濕度下均有10%左右的吸濕增質(zhì)量；而預(yù)膠化淀粉吸濕性最強(qiáng)，達(dá)到了15%，其流動(dòng)性急劇下降。

3.3 潤(rùn)濕性

潤(rùn)濕性是固體界面由固-氣界面轉(zhuǎn)變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。藥物粉體的潤(rùn)濕性對(duì)預(yù)測(cè)片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解、溶出有重要的指導(dǎo)意義。Washburn 動(dòng)態(tài)接觸角測(cè)量法是利用毛細(xì)滲透原理測(cè)定藥物粉體的接觸角[8]，接觸角越小，潤(rùn)濕性越好，片劑崩解、溶出越好。試驗(yàn)結(jié)果顯示，7種新型直壓輔料的接觸角大小依次為：LubriToseSD[（88.9±2.3）°]＞Flowlac100[（87.1±2.0）°]＞FastFlo316[（83.6±0.7）°]＞Cellactose80[（80.7 ± 1.8）°]＞AvicelPH101[（77.3 ± 1.2）°]＞AvicelPH102[（67.5±1.6）°]＞預(yù)膠化淀粉[（62.5±1.1）°]。

3.4 休止角、松密度、振實(shí)密度、卡式指數(shù)

藥物粉體的流動(dòng)性影響藥物的生產(chǎn)、加工、質(zhì)量控制等各個(gè)環(huán)節(jié)，是粉末直接壓片可行性的關(guān)鍵因素。目前，評(píng)價(jià)粉體流動(dòng)性的指標(biāo)主要有休止角、松密度、振實(shí)密度、卡爾指數(shù)等基于測(cè)量粒子摩擦的方法[9-10]。工業(yè)生產(chǎn)中認(rèn)為，物料休止角≤30°時(shí)流動(dòng)性好；當(dāng)休止角≤40°、松密度＞0.4 g/cm3、卡爾指數(shù)＜30%即可以滿足生產(chǎn)中對(duì)流動(dòng)性的需要[11]。粉體流動(dòng)性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 粉體流動(dòng)性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（，n＝3）Tab 2 Determination results of powder flowability index（，n＝3）

表2 粉體流動(dòng)性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（，n＝3）Tab 2 Determination results of powder flowability index（，n＝3）

由表2可知，F(xiàn)astFlo316、Flowlac100、Cellactose80、LubriToseSD 的流動(dòng)性指標(biāo)均優(yōu)于AvicelPH101、AvicelPH102，是改善物料流動(dòng)性的理想輔料。在預(yù)混輔料的研究中，以乳糖為基礎(chǔ)的預(yù)混輔料是研究的熱點(diǎn)，如Cellactose80等系列產(chǎn)品[12]。另外，預(yù)膠化淀粉的流動(dòng)性好、廉價(jià)易得，是直壓輔料研究中極具開(kāi)發(fā)前景的輔料[13]。利用噴霧干燥乳糖、直壓型微晶纖維素、Cellactose80 等較大粒子表面細(xì)微、粗糙多孔的結(jié)構(gòu)，將超細(xì)粉的藥物粒子嵌入或吸附在其多孔的表面，對(duì)于改善藥物粉末的流動(dòng)性和混合物料的含量均勻度效果明顯[14]。

3.5 川北方程參數(shù)

川北方程為研究粉體流動(dòng)性的經(jīng)驗(yàn)方程，常用于比較粉體的流動(dòng)性和填充速度。各輔料的川北方程參數(shù)見(jiàn)表3。

表3 川北方程參數(shù)Tab 3 Parameters in Kawakita equation

由表3 可知，各種直壓輔料的流動(dòng)性大小依次為：Flowlac100＞LubriToseSD＞Cellactose80＞FastFlo316＞AvicelPH 102＞AvicelPH101＞預(yù)膠化淀粉；充填速度大小依次為：Cellactose80＞Flowlac100＞LubriToseSD＞AvicelPH102＞Fast-Flo 316＞AvicelPH101＞預(yù)膠化淀粉。

3.6 可壓性評(píng)價(jià)

3.6.1 抗張強(qiáng)度。抗張強(qiáng)度的大小可以很好地反映物料的可壓性和成形性，被廣泛用于片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)和處方篩選中。在相同壓力下，抗張強(qiáng)度越大，可壓性越好。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在相同的壓力下Cellactose80 的抗張強(qiáng)度最大，各種直壓輔料的抗張強(qiáng)度都隨壓力的增大而有增大的趨勢(shì)，都顯示出良好的可壓性和高成形性，可保證直接壓片對(duì)片芯的要求（限于篇幅，具體數(shù)據(jù)略）。

3.6.2 屈張壓力。屈張壓力反映了粉末的壓縮特性，通過(guò)比較屈張壓力大小，也可比較粉體的可壓性。粉體在壓縮過(guò)程中的變形行為是評(píng)價(jià)粉體壓縮成形好壞的主要指標(biāo)。粉體壓縮變形主要有3種形式：彈性變形、塑性變形和脆性變形，塑性變形和脆性變形會(huì)產(chǎn)生較大的結(jié)合力，有利于粉體的壓縮成形。試驗(yàn)結(jié)果顯示，屈張壓力由小到大依次為：Cellactose80（2.085 MPa）＜AvicelPH102（3.728 MPa）＜AvicelH101（4.529 MPa）＜Flowlac100（5.818 MPa）＜FastFlo316（5.936 MPa）＜LubriToseSD（7.573 MPa）＜預(yù)膠化淀粉（11.176 MPa）。表明直壓微晶纖維素具有相對(duì)于乳糖和預(yù)膠化淀粉更好的塑性變形能力，壓縮成形性更高。Cellactose80的屈張壓力最小，可壓性最優(yōu)，對(duì)改善片劑的成型性效果極好。預(yù)膠化淀粉由于具有不完整的結(jié)晶形態(tài)，粒子表面粗糙度增加，出現(xiàn)裂縫、空洞和凹陷等增加了粒子間機(jī)械結(jié)合力，可壓性比普通淀粉好[15]。但普通的預(yù)膠化淀粉為部分預(yù)膠化淀粉，殘留許多完整的淀粉，晶體結(jié)構(gòu)破壞程度不夠，可壓性不及乳糖和微晶纖維素。

3.7 潤(rùn)滑敏感率

潤(rùn)滑敏感率是一個(gè)反映粉體與潤(rùn)滑劑混合效應(yīng)敏感程度的定量測(cè)定指標(biāo)，潤(rùn)滑敏感率越大，說(shuō)明粉體對(duì)潤(rùn)滑劑的敏感程度越高。硬脂酸鎂為疏水性的潤(rùn)滑劑，黏附性強(qiáng)，延長(zhǎng)其與物料的混合時(shí)間會(huì)在顆粒表面形成隔離膜，降低片劑的結(jié)合力[16]，且塑性變形材料的這種效應(yīng)相對(duì)于脆性變形材料更加明顯。各輔料與硬脂酸鎂混合40 min 后的潤(rùn)滑敏感率大小依次為：AvicelPH101（80.6%）＞AvicelH102（78.8%）＞預(yù)膠化淀粉（40.7%）＞Cellactose80（37.7%）＞FastFlo316（27.8%）＞Flowlac100（25.8%）＞LubriToseSD（0.88%）。表明兩種直壓微晶纖維素、Cellactose80與硬脂酸鎂混合時(shí)間越長(zhǎng)，潤(rùn)滑敏感率越大；其他幾種輔料這種現(xiàn)象不明顯，潤(rùn)滑敏感率低。LubriToseSD 和預(yù)膠化淀粉的潤(rùn)滑敏感率小，且與硬脂酸鎂混合前后出片力無(wú)顯著變化，顯示出良好的“自潤(rùn)滑”效果，壓片時(shí)可以不加或者少加潤(rùn)滑劑，以降低因潤(rùn)滑劑造成的片劑抗張強(qiáng)度減小和崩解時(shí)間延遲等問(wèn)題。

研究認(rèn)為，微晶纖維素表面粗糙部位為硬脂酸鎂提供了很好的附著點(diǎn)，混合時(shí)間越長(zhǎng)，黏附的硬脂酸鎂越多，結(jié)合面被硬脂酸鎂形成的隔離膜阻斷，結(jié)合力差。而噴霧干燥乳糖、LubriToseSD壓縮變形以粒子破碎為主，產(chǎn)生了沒(méi)有黏附硬脂酸鎂的新結(jié)合面，所以抗張強(qiáng)度變化不大。另一方面，兩種噴霧干燥乳糖及Cellactose80壓片時(shí)的出片力大。各直壓輔料與硬脂酸鎂混合后的出片力見(jiàn)圖1。

由圖1可知，在加入1%的硬脂酸鎂混合40 min后出片力還大于500 N，而實(shí)際生產(chǎn)要求出片力在400 N 以下。為防止出片力過(guò)大引起的黏沖等現(xiàn)象，減小對(duì)儀器設(shè)備的磨損，處方篩選時(shí)應(yīng)對(duì)混合物料在不同壓力和不同壓片速度下做充分的預(yù)試。

圖1 各直壓輔料與硬脂酸鎂混合后的出片力Fig 1 Ejection force of direct compression excipients after mixed with magnesium stearate

3.8 壓片情況考察

各種直壓輔料的壓片情況見(jiàn)表4（表中，a：對(duì)乙酰氨基酚；b：鹽酸小檗堿；c：何首烏浸膏粉；d：穿心蓮提取物；-：硬度太低或者出片力大，黏沖嚴(yán)重，不滿足片劑要求）。

表4 各種直壓輔料的壓片情況Tab 4 Tableting effect of direct compression excipients

由表4可知，各種直壓輔料對(duì)模型藥物都顯示出良好的稀釋潛力，對(duì)于可壓性較差的對(duì)乙酰氨基酚，微晶纖維素和噴霧干燥乳糖的稀釋潛力能達(dá)到50%，所以新型直壓輔料能保證直壓工藝較高的載藥量。預(yù)膠化淀粉與浸膏粉混合后能顯著降低混合物料的黏聚力，其特有的“自潤(rùn)滑”能力能增強(qiáng)藥物的流動(dòng)性，降低其壓片時(shí)的出片力，改善浸膏片的崩解；與噴霧干燥乳糖聯(lián)合應(yīng)用于出片力大、硬度大、崩解困難的藥物效果好。Cellactose80、LubritToseSD稀釋潛力大、出片力小，直壓效果更優(yōu)。

4 討論

本研究對(duì)幾種新型直壓輔料的粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果噴霧干燥乳糖粒徑分布均勻，堆密度大，流動(dòng)性、可壓性好，而且具有較低的潤(rùn)滑敏感度和較強(qiáng)的抗吸濕能力，但價(jià)格較貴，直壓時(shí)出片力大；微晶纖維素可壓性好，稀釋潛力大，流動(dòng)性不及噴霧干燥乳糖，潤(rùn)滑敏感度較大，所以實(shí)際生產(chǎn)中二者多聯(lián)合應(yīng)用。預(yù)混輔料的流動(dòng)性、可壓性都優(yōu)于單一輔料，稀釋潛力大，出片力小，顯示更優(yōu)的直壓性能，對(duì)于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)的高速壓片提供了保障。預(yù)膠化淀粉可壓性不及噴霧干燥乳糖和直壓微晶纖維素，但具有自潤(rùn)滑能力、流動(dòng)性好、廉價(jià)易得，也是新型直壓輔料開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

隨著粉末壓片技術(shù)的推廣，人們?cè)诓粩嗟貙ふ腋觾?yōu)良的直壓輔料，通過(guò)對(duì)輔料性質(zhì)的研究，合理地利用輔料，對(duì)簡(jiǎn)化處方篩選工作、縮短研發(fā)周期、降低生產(chǎn)成本、提高片劑的制造水平具有重要意義。

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