吲哚美辛預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的Meta分析

黃 坤，于久飛

（民航總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100123）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatograph，ERCP）近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于肝膽胰疾病的診斷與治療，但同時(shí)也帶來(lái)一系列并發(fā)癥，包括膽道感染、出血、穿孔、高淀粉酶血癥和急性胰腺炎等[1]，而其中ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是最常見(jiàn)也是最為兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)2%～15%[1-3]。PEP的發(fā)生不僅加重患者的身心痛苦，還大大增加了患者的住院時(shí)間與住院費(fèi)用，同時(shí)也是困擾廣大臨床醫(yī)生已久的難題。PEP的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與感染、十二指腸乳頭的痙攣、機(jī)械性及化學(xué)性損傷等因素導(dǎo)致的胰酶激活，及其繼發(fā)的一系列炎性反應(yīng)有關(guān)。為了減少PEP的發(fā)病率，國(guó)內(nèi)外學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究，研究顯示胰酶抑制劑、生長(zhǎng)抑素類制劑、肝素、皮質(zhì)類固醇及抗菌藥物等多種藥物對(duì)于預(yù)防PEP有一定的療效[4]，但是上述藥物存在諸如費(fèi)用高、不良反應(yīng)較大等問(wèn)題而影響其應(yīng)用的推廣。近年來(lái)，吲哚美辛在PEP預(yù)防中的作用逐漸引起了人們關(guān)注，吲哚美辛不僅應(yīng)用方便，價(jià)格也低廉，易于推廣，但應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防PEP的療效尚無(wú)定論。本研究旨在通過(guò)薈萃分析的方法對(duì)吲哚美辛預(yù)防PEP作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（1970年1月至2013年6月）、Pubmed（1966年1月至2013年6月）、EMBASE（1966年1月至2013年6月）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料庫(kù)（1978年1月至2013年6月）中收錄的文獻(xiàn)。英文檢索關(guān)鍵詞：post-ERCP pancreatitis、indomethacin；中文檢索關(guān)鍵詞：ERCP術(shù)后胰腺炎、吲哚美辛。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）采用盲法、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，干預(yù)組僅預(yù)防性使用吲哚美辛，并設(shè)接受安慰劑或空白對(duì)照組；（3）試驗(yàn)有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；（4）有明確的PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非盲法、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究；（2）非預(yù)防性使用吲哚美辛；（3）無(wú)明確的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)；（4）綜述、專門(mén)的不良反應(yīng)報(bào)道及藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)的篩選由2名研究者獨(dú)立完成，首先閱讀文獻(xiàn)的題目，選取符合標(biāo)準(zhǔn)的題目繼續(xù)閱讀文獻(xiàn)摘要以及全文。最后兩位研究者進(jìn)行交叉評(píng)價(jià)，如遇意見(jiàn)不統(tǒng)一等情況，則請(qǐng)第三者進(jìn)行評(píng)判。并采用Jadad量表[5]（0～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量）評(píng)價(jià)納入論文的質(zhì)量。

表1 吲哚美辛預(yù)防PEP相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 吲哚美辛組與對(duì)照組PEP發(fā)生率的比較

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括吲哚美辛組與安慰劑／對(duì)照組的PEP發(fā)生率，輕、中、重度PEP發(fā)生率和ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率，同時(shí)包括對(duì)不良反應(yīng)、并發(fā)癥及死亡病例的報(bào)道。PEP的定義采用1991年Cotton等[6]建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后當(dāng)患者有持續(xù)24h以上的腹痛，同時(shí)伴有血淀粉酶超過(guò)正常上限3倍以上可診斷PEP。嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度，臨床胰腺炎，術(shù)后患者住院時(shí)間持續(xù)3d以內(nèi)；中度，住院時(shí)間為4～10d；重度，住院時(shí)間持續(xù)10d以上。ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥定義為ERCP術(shù)后24h血清淀粉酶超過(guò)正常范圍上限時(shí)，并無(wú)其他PEP的癥狀（腹痛等），定義為ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane圖書(shū)館提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果采用二分類變量計(jì)算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RR）值及95%可信區(qū)間（CI）表示。評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如文獻(xiàn)異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型；如果文獻(xiàn)異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），則進(jìn)行敏感性分析找出異質(zhì)性原因，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 資料數(shù)量和質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)主題詞共檢得英文文獻(xiàn)17篇，中文文獻(xiàn)4篇。通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)及非臨床試驗(yàn)研究、或研究目的不相符的文獻(xiàn)，最后共有7篇文獻(xiàn)[7-13]入選，3篇英文文獻(xiàn)及4篇中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。各文獻(xiàn)納入患者的年齡、性別等的差異在該文獻(xiàn)內(nèi)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 PEP發(fā)生率比較 入選總例數(shù)2 170例，其中吲哚美辛組1 086例，57例發(fā)生PEP，對(duì)照組1 084例，131例發(fā)生PEP，兩組PEP發(fā)生率分別為5.2%和12.1%。納入的7篇文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析兩組患者PEP發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并RR＝0.45，95%CI：0.33～0.60，見(jiàn)圖1。

2.3 PEP的嚴(yán)重程度分析 7項(xiàng)研究中有6項(xiàng)[7-10，12-13]研究對(duì)PEP的嚴(yán)重程度進(jìn)行了描述，其中4項(xiàng)研究[8-9，12-13]中發(fā)生了中、重度的胰腺炎?？偫龜?shù)1 822例，吲哚美辛組904例，13例發(fā)生中、重度PEP，對(duì)照組918例，38例發(fā)生中、重度PEP，兩組中、重度PEP發(fā)生率分別為1.4%和4.1%，見(jiàn)表2。行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析兩組患者中、重度PEP發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并RR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，見(jiàn)圖2。

2.4 ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率比較 納入的7項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究[7，10-12]描述了ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生情況（表1），入選總例數(shù)1 066例，其中吲哚美辛組540例，59例發(fā)生高淀粉酶血癥，對(duì)照組526例，115例發(fā)生高淀粉酶血癥，兩組ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率分別為10.9%和21.9%。納入的4篇文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故亦采用固定效應(yīng)模型。Meta分析兩組患者ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），位于無(wú)效線左側(cè)，合并RR＝0.51，95%CI：0.37～0.70，見(jiàn)圖3。

2.5 不同用藥時(shí)間的亞組分析 7項(xiàng)研究中4項(xiàng)[9-12]于ERCP術(shù)前30min應(yīng)用吲哚美辛100mg納肛，總例數(shù)976例，吲哚美辛組495例，19例發(fā)生PEP，對(duì)照組481例，52例發(fā)生PEP，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Meta分析兩組患者PEP發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并RR＝0.36，95%CI：0.22～0.61，如圖4。

表2 吲哚美辛組與對(duì)照組中／重度PEP發(fā)生率

圖2 吲哚美辛組與對(duì)照組發(fā)生中／重PEP的比較

圖3 吲哚美辛組與對(duì)照組ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率的比較

圖4 吲哚美辛組與對(duì)照組PEP發(fā)生率的比較

2.6 不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率分析 7篇文獻(xiàn)中有4篇[7-8，11，13]對(duì)研究的不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況進(jìn)行了描述，3篇[7-8，11]報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生。Elmunzer等[13]報(bào)道了11例消化道出血病例，其中吲哚美辛組4例，對(duì)照組7例，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外還有2例急性腎衰竭病例的報(bào)道，均發(fā)生于對(duì)照組。納入的所有研究中無(wú)死亡病例報(bào)道。

3 討 論

ERCP術(shù)后高胰淀粉酶血癥、PEP是ERCP術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，預(yù)防上述并發(fā)癥除了要求內(nèi)鏡操作醫(yī)師的技術(shù)熟練之外，預(yù)防性應(yīng)用藥物治療也顯得越來(lái)越重要。吲哚美辛作為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗感染藥，其機(jī)制是通過(guò)對(duì)環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，制止炎癥組織痛覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的形成，抑制炎性反應(yīng)，包括抑制白細(xì)胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等。近年研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用吲哚美辛可能會(huì)預(yù)防PEP的發(fā)生[14-15]。由于吲哚美辛具有價(jià)格低廉、應(yīng)用簡(jiǎn)便等諸多優(yōu)勢(shì)，如果其預(yù)防PEP療效確定，那么它作為PEP的預(yù)防藥物，將會(huì)使患者、醫(yī)生以及社會(huì)均受益。

本研究共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，包括2 170例患者，均采用固定效應(yīng)模型行Meta分析，分析結(jié)果提示吲哚美辛組的PEP發(fā)生率（RR＝0.45，P＜0.05）及高胰淀粉酶血癥的發(fā)生率（RR＝0.51，P＜0.05）顯著低于安慰劑／空白對(duì)照組。并且預(yù)防應(yīng)用吲哚美辛后其所發(fā)生PEP的嚴(yán)重程度（RR＝0.43，P＜0.05）也較安慰劑／對(duì)照組明顯為輕，從而可以得出吲哚美辛能有效的預(yù)防PEP的發(fā)生之結(jié)論。另外，本研究未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防PEP可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，表明應(yīng)用吲哚美辛預(yù)防PEP安全性較好。

對(duì)于吲哚美辛應(yīng)用時(shí)間的的選擇，ERCP術(shù)前30min應(yīng)用吲哚美辛納肛被證實(shí)相較安慰劑／空白對(duì)照組可有效降低PEP發(fā)生率（RR＝0.36，P＜0.05）。Montano等[7]于 ERCP術(shù)前2h、應(yīng)用吲哚美辛，Sotoudehmanesh等[8]于ERCP術(shù)前立即應(yīng)用吲哚美辛及Elmunzer等[13]于ERCP術(shù)后立即應(yīng)用吲哚美辛，3組研究也均提示應(yīng)用吲哚美辛后PEP發(fā)生率明顯降低，但是單從用藥時(shí)間方面考慮尚缺乏更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。從吲哚美辛的藥代動(dòng)力學(xué)角度分析，口服藥物1.0～4.0h即可達(dá)到血藥濃度峰值，通過(guò)直腸給藥吸收則更迅速，血漿蛋白結(jié)合率為99%，其半衰期約為4.5h[16]，因此提示我們于ERCP術(shù)前應(yīng)用藥物可能更有利于術(shù)中即達(dá)到有效血藥濃度，從而更有效的預(yù)防PEP。

綜上所述，吲哚美辛具有使用方便、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，圍術(shù)期應(yīng)用吲哚美辛可有效的預(yù)防PEP的發(fā)生，且安全可靠。本研究的結(jié)論建立在多個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，行Meta分析“倒漏斗圖”顯示不對(duì)稱，考慮可能存在發(fā)表偏倚。同時(shí)薈萃分析并非試驗(yàn)性研究，質(zhì)量控制標(biāo)本并不能保證完全一致，還需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖径嘀行碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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