阿司匹林是年齡相關(guān)性黃斑變性的危險(xiǎn)因素?△

于靖 劉晴雨 吳巖

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是引起老年人不可逆盲的主要疾病。AMD的發(fā)病率在50歲后每10 a呈指數(shù)上升［1］，預(yù)計(jì)2020年美國(guó)AMD患者將會(huì)達(dá)到三百萬［2］。AMD除了與年齡和基因易感性相關(guān)外，還和吸煙、AMD家族史、種族有關(guān)。AMD發(fā)病可能與氧化損傷、炎癥反應(yīng)和異常免疫應(yīng)答有關(guān)。阿司匹林作為一種預(yù)防心腦血管疾病的藥物被廣泛應(yīng)用。有研究報(bào)道，服用阿司匹林會(huì)增加AMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，也有其他的研究顯示其可以降低AMD患者脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的發(fā)生率［3-5］。本文就這一問題進(jìn)行評(píng)述。

1 AMD的分類和發(fā)病機(jī)制

AMD的分類有2個(gè)重要標(biāo)志:玻璃膜疣和CNV。干性AMD只有玻璃膜疣存在，出現(xiàn)CNV則為濕性AMD。AMD早期視功能受損并不明顯。隨著AMD的進(jìn)展，出現(xiàn)地圖樣萎縮或CNV，就會(huì)造成視力的不可逆性損害。

AMD的發(fā)病機(jī)理至今未明，可能與氧化損傷、炎癥反應(yīng)和異常免疫應(yīng)答有關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。首先，AMD中有多種炎性蛋白質(zhì)，如C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子、白細(xì)胞介素-6等的異常表達(dá)［6］。其次，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞均參與 AMD。研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞存在于濕性AMD的CNV中，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有關(guān)［7］。AMD 并不是典型的炎癥反應(yīng)性疾病，而是一種旁炎癥反應(yīng)——正常的旁炎癥反應(yīng)是一種對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)性應(yīng)答，包括年老、氧化應(yīng)激、氧化脂蛋白等，通常認(rèn)為這種反應(yīng)是有益的。然而，AMD是一種不正常的旁炎癥反應(yīng)，這可能是其發(fā)病原因。

2 阿司匹林作用機(jī)理

阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，它通過依賴環(huán)氧合酶和非依賴環(huán)氧合酶途徑起作用。在依賴環(huán)氧合酶通路中，阿司匹林不可逆性抑制環(huán)氧合酶-1和環(huán)氧合酶-2。環(huán)氧合酶使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(prostaglandin，PG)H2，對(duì)環(huán)氧合酶的抑制會(huì)導(dǎo)致PGD2、PGF2α和PGE2的表達(dá)降低。PG有著廣泛的生物學(xué)作用，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移、血管生成、凋亡及參與炎癥應(yīng)答等。此外，阿司匹林還具有其他作用，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、維持DNA穩(wěn)定性、促進(jìn)腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)、誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1和 Wnt信號(hào)通路等［8］。

3 阿司匹林與AMD相關(guān)的臨床研究

臨床研究報(bào)道阿司匹林可以增加AMD發(fā)病率。歐洲眼科的一個(gè)大樣本橫斷面研究，納入4691名65歲以上患者，阿司匹林使用頻率分別為從不使用和每月、每周、每日使用，隨訪周期為3 a，分析結(jié)果顯示，使用阿司匹林與早期AMD和晚期濕性AMD發(fā)生均有關(guān)，且隨著使用頻率的增加風(fēng)險(xiǎn)升高［9］。另一個(gè)對(duì)40歲以上的大樣本(3207名)印度人的研究也證實(shí)，服用阿司匹林與早期 AMD發(fā)生相關(guān)［10］。藍(lán)山眼科(blue mountain eye study，BMES)和 Beaver Dam眼科研究［11-12］的10 a隨訪數(shù)據(jù)分析證實(shí)，長(zhǎng)期服用阿司匹林與早期、晚期AMD的發(fā)生均有關(guān)聯(lián)，且與晚期AMD發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是，阿司匹林的使用僅與 CNV性AMD有關(guān)。

然而，部分研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用能降低AMD患者CNV的發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性連續(xù)病例研究阿司匹林與AMD患者發(fā)生CNV的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用能降低 AMD患者CNV的發(fā)病率［13］。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(the randomized-controlled trials)能夠避免可能的偏倚，證據(jù)更強(qiáng)。醫(yī)師健康研究［14］(Physician’s Health Study，PHS)進(jìn)行了阿司匹林和β-胡蘿卜素對(duì)心血管疾病和癌癥預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入22 071名美國(guó)參與者，隨訪7 a，發(fā)現(xiàn)在高血壓組服用阿司匹林可以降低AMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，高血壓組與非高血壓組相比，阿司匹林具有輕微的血管保護(hù)作用。這為進(jìn)一步研究阿司匹林與心血管疾病和AMD的關(guān)系提供了線索。

同時(shí)，也有研究顯示，阿司匹林的使用對(duì)AMD進(jìn)展無害也無益。一項(xiàng)由女性健康研究(Women’s Health Study，WHS)［15］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究隔日攝入100 mg阿司匹林的影響，納入39 876名45歲以上女性患者，隨訪10 a以上，結(jié)果顯示，阿司匹林的使用對(duì)AMD進(jìn)展無害也無益。有意思的是，對(duì)Beaver Dam眼科研究的5 a隨訪結(jié)果顯示，阿司匹林與早期和晚期AMD均無關(guān)［16］。對(duì)于這同一個(gè)臨床試驗(yàn)的不同隨訪期限得出的不同結(jié)果，可能的解釋是，阿司匹林對(duì)AMD發(fā)病率的影響很小，只有在長(zhǎng)時(shí)間累積后(10 a以上)才會(huì)導(dǎo)致顯著的有害影響。亦有其他研究發(fā)現(xiàn)兩者并無相關(guān)性［17］。藍(lán)山眼科研究［18］在49歲以上的城市人口中進(jìn)行隊(duì)列研究視覺和常見眼病，3654名參與者隨訪5 a，發(fā)現(xiàn)阿司匹林的使用并沒有增加AMD的發(fā)病率。年齡相關(guān)性眼病研究［19］(The Age-Related Eye Disease Study，AREDS)在AMD的相關(guān)研究中占有重要地位。他們的研究結(jié)果顯示阿司匹林的服用與AMD的發(fā)生并無陽性結(jié)果。一項(xiàng)配對(duì)對(duì)照試驗(yàn)納入18 007名參與者探尋藥物與 AMD發(fā)病率的關(guān)系［20］，這個(gè)大樣本數(shù)據(jù)來自英國(guó)實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(General Practice Research Database，GPRD)，并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。Meta分析可以結(jié)合已有的試驗(yàn)，提供更有力的證據(jù)。本課題組通過Meta分析［5］，納入10項(xiàng)臨床試驗(yàn)(2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、4項(xiàng)病例對(duì)照和4項(xiàng)隊(duì)列研究)，結(jié)果顯示服用阿司匹林并沒有增加AMD的發(fā)病率。

4 阿司匹林與AMD發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究

如前所述，眼部炎癥在 AMD發(fā)展中是關(guān)鍵因素，促炎基因如 COX-2、MCP-1和 IL-8均表現(xiàn)為上調(diào)。阿司匹林作為抗炎藥物，能夠減輕炎癥反應(yīng)及其損害。核因子-κB在AMD發(fā)病中起重要作用，尤其是新生血管性AMD，同時(shí)它又是阿司匹林在依賴環(huán)氧合酶途徑中的關(guān)鍵靶目標(biāo)［21］。其他靶位，包括Wnt和 HO-1途徑，也報(bào)道與 AMD相關(guān)［22］。然而，這些目前都是假說，仍需要進(jìn)一步研究證明。迄今為止，認(rèn)為阿司匹林對(duì)AMD起保護(hù)作用的觀點(diǎn)仍需考量。

阿司匹林同樣也會(huì)對(duì)AMD產(chǎn)生不良影響。最新的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，一種NSAID藥物——甲氯芬酸鈉會(huì)阻止視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞間的縫隙連接，這種現(xiàn)象在其他NSAID藥物中也可以見到，包括阿司匹林［23］?？梢韵胂筮@種對(duì)視網(wǎng)膜微環(huán)境的損害會(huì)加重AMD的病程。由于阿司匹林是一種廣泛應(yīng)用的抗凝劑，會(huì)增加AMD尤其是CNV性AMD患者眼底出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AMD中的旁炎癥反應(yīng)會(huì)因?yàn)樾迯?fù)和重建被激活?？寡姿幬锏氖褂?，如阿司匹林，在應(yīng)激狀態(tài)下可能會(huì)損害修復(fù)過程。目前尚缺乏有力證據(jù)證明阿司匹林對(duì)AMD的確切影響，阿司匹林對(duì)AMD的有害影響不能確切，仍需要進(jìn)一步相關(guān)研究。

5 結(jié)語

臨床上，阿司匹林在預(yù)防心腦血管疾病方面應(yīng)用廣泛，且被廣大的患者所接受。然而，長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林是否會(huì)增加AMD的發(fā)病率一直是一個(gè)令人困擾的問題。目前的研究并不能得出服用阿司匹林會(huì)增加AMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論?？赡艿脑蚺c研究中入選患者的服藥劑量、時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、性別、年齡等多種因素有關(guān)。因此，仍需要更多大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)來明確結(jié)論。

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