心臟再同步化治療無反應(yīng)原因分析

于 君(綜述)，陳柯萍(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院心律失常中心，北京 100037)

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)通過順序起搏心房、左心室和右心室，糾正心臟原有的機(jī)械收縮失同步。早在2005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)就將CRT治療作為紐約心功能分級(jí)(New York Heart Association，NYHA)Ⅲ/Ⅳ級(jí)合并寬QRS波，低射血分?jǐn)?shù)(≤35%)心力衰竭(心衰)患者的Ⅰ類適應(yīng)證[1]。2013年歐洲心律學(xué)會(huì)及心臟病學(xué)會(huì)器械治療指南進(jìn)一步肯定并拓展了CRT植入的Ⅰ類適應(yīng)證:NYHA Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ級(jí)，左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，竇性心律，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%[2]。這就充分肯定了CRT在心衰患者治療中的作用。然而令人困惑的是，既然CRT植入有非常充足的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果支持，患者植入CRT也有非常嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，但為什么仍有30%左右的患者治療效果并不佳，也就是臨床所說的“無反應(yīng)”。該文將在現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上分析該類“無反應(yīng)”患者的臨床特點(diǎn)，為以后的臨床工作提供參考。

1 CRT無反應(yīng)的定義及發(fā)生率

臨床研究中，評(píng)價(jià)心衰治療反應(yīng)性的主要指標(biāo)為心衰住院率或者病死率，但這僅是用來評(píng)價(jià)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的可靠指標(biāo)，在評(píng)價(jià)每一例具體患者對(duì)治療的反應(yīng)和療效時(shí)，這樣的指標(biāo)并不適用。因此，在評(píng)價(jià)CRT療效時(shí)采用了許多替代終點(diǎn)，如心衰住院次數(shù)、6 min步行距離、NYHA、生活質(zhì)量評(píng)分、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮末容積、最大氧耗量、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等。隨機(jī)臨床試驗(yàn)和工作中多對(duì)CRT有反應(yīng)進(jìn)行定義，Bax等[3]將NYHA改善≥1分及6 min步行試驗(yàn)增加≥25%定義為有反應(yīng)。PROSPECT研究將左心室收縮末容積于植入6個(gè)月末改善≥15%定義為有反應(yīng)[4]；MADIT-CRT研究[5]將左心室射血分?jǐn)?shù)改善最好的1/4定義為超反應(yīng)，中間1/2定義為有反應(yīng)，但文獻(xiàn)中對(duì)于CRT“無反應(yīng)”的定義較少，MADIT-CRT研究中將左心室射血分?jǐn)?shù)改善最差的1/4定義為無反應(yīng)。臨床研究關(guān)注CRT植入后心衰預(yù)后的方面不同，則會(huì)得出不同的CRT反應(yīng)性。有文獻(xiàn)報(bào)道，CRT無反應(yīng)發(fā)生率為16%～47%[6]。

2 影響CRT無反應(yīng)的可能因素及相關(guān)研究

2.1患者因素

2.1.1QRS寬度和形態(tài) CRT治療的基礎(chǔ)為心衰患者存在機(jī)械收縮不同步，臨床研究多使用QRS波的寬度作為評(píng)價(jià)不同步的指標(biāo)，2010年及2013年歐洲心律學(xué)會(huì)及心臟病學(xué)會(huì)器械治療指南中指出心衰時(shí)QRS≥120 ms，NYHAⅡ/Ⅲ/Ⅳ級(jí)及左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者植入CRT后可以獲益[2,7]。但是QRS寬度預(yù)測(cè)CRT療效的特異性一直備受爭(zhēng)議。爭(zhēng)議的中心點(diǎn)即QRS波寬度與機(jī)械不同步之間的相關(guān)性。研究指出，QRS>150 ms的患者植入CRT后反應(yīng)性較好[5,8]。但是QRS介于120～150 ms的患者植入CRT后反應(yīng)不一，窄QRS波(<120 ms)的患者植入CRT后能否獲益仍有爭(zhēng)論，因此，QRS波越寬患者獲益可能越大[9]。多中心臨床研究證實(shí)，QRS波的形態(tài)與寬度對(duì)于預(yù)測(cè)CRT植入后的反應(yīng)性有同等重要的作用。典型的LBBB為CRT反應(yīng)性的有效預(yù)測(cè)因子，而右束支傳導(dǎo)阻滯(right bundle branch block，RBBB)和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯通常提示CRT植入后患者反應(yīng)性較差[10-12]。LBBB與非LBBB患者為什么會(huì)有不同的反應(yīng)性？研究指出，LBBB時(shí)患者左心室游離壁較室間隔激動(dòng)明顯延遲，大多數(shù)合并LBBB的患者普遍存在不同步[13]。RBBB時(shí)左心室游離壁提前激動(dòng)，間隔部激動(dòng)延遲較少，故不同步性表現(xiàn)不明顯[14]。同樣，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯時(shí)QRS波增寬并不明顯，不同步性較LBBB差[15]。因此，CRT治療有效可以反映LBBB患者左心室不同步更加明顯。LBBB與非LBBB傳導(dǎo)延遲的本質(zhì)也有所不同，非LBBB通常由缺血性損傷引起而非單純的傳導(dǎo)延遲，故CRT治療反應(yīng)性較非缺血組差[16]。此外，需要注意的是心電圖表現(xiàn)為RBBB的患者可能存在潛在的LBBB。RBBB時(shí)右心室游離壁激動(dòng)傳導(dǎo)延遲，左心室起搏可以改善左心室傳導(dǎo)延遲，但是可能進(jìn)一步加重右心室傳導(dǎo)的延緩[10,12,17]。MADIT-CRT研究證實(shí)，CRT治療明顯改善合并LBBB患者的心衰預(yù)后或病死率，但是對(duì)合并RBBB或存在室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的患者無明顯影響，存在室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯患者植入CRT后住院率和病死率均較合并LBBB或RBBB患者高[12]。

2.1.2超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)不同步性 臨床研究指出，超聲心動(dòng)圖在評(píng)價(jià)心臟收縮不同步方面有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。但是隨著PROSPECT研究[4]與Beshai等[19]研究陰性結(jié)果的公布，使人們?cè)俅慰紤]超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)機(jī)械不同步與CRT療效之間的相關(guān)性，這兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CRT有效率與以前研究類似，未發(fā)現(xiàn)有效預(yù)測(cè)CRT反應(yīng)性的指標(biāo)。近幾年采用的超聲二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)在評(píng)價(jià)同步性方面似乎有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Delgado等[20]采用斑點(diǎn)追蹤徑向應(yīng)變技術(shù)評(píng)價(jià)心臟運(yùn)動(dòng)的不同步性，并分析其與CRT植入后長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，研究指出，心室運(yùn)動(dòng)無明顯不同步(定義為前間壁至后壁徑向應(yīng)變延遲時(shí)間差≥130 ms)證據(jù)的前提下，CRT植入后全因病死率或者心衰住院率并無明顯改善。STAR研究[21]指出，斑點(diǎn)追蹤徑向應(yīng)變技術(shù)為評(píng)價(jià)CRT植入后短期或長(zhǎng)期預(yù)后的有效指標(biāo)。Gorcsan等[22]研究報(bào)道，229例CRT植入后的患者，評(píng)價(jià)超聲心動(dòng)圖識(shí)別的不同步證據(jù)與患者存活率、心賍移植率及左心室輔助裝置植入的相關(guān)性，研究指出，采用常規(guī)脈沖多普勒、組織多普勒及斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)價(jià)患者的不同步情況，心室不同步的情況與患者長(zhǎng)期無事件存活率明確相關(guān)。但是，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)并非一項(xiàng)“完美”的技術(shù)，瘢痕組織處其信號(hào)會(huì)受影響，其測(cè)量靈敏度降低。

2.1.3左心大小及功能 左心的大小及功能似乎也是CRT無反應(yīng)的原因。較大的左心房及左心室提示預(yù)后較差[23-24]。Hsu等[5]研究指出，基線時(shí)左心房較小為CRT植入后超反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。Rickard等[25]分析左心室不同內(nèi)徑與CRT反應(yīng)性的關(guān)系，研究指出左心室舒張末內(nèi)徑越大，則CRT反應(yīng)性越差，全因病死率越高。心衰患者心臟擴(kuò)大，多伴有功能性的二尖瓣反流，多項(xiàng)研究指出，CRT治療可以改善中重度心衰患者的功能性二尖瓣反流，降低二尖瓣瓣膜反流量，CRT植入前二尖瓣反流輕的患者預(yù)后較好，影響患者反應(yīng)性的因素包括左心室導(dǎo)線位置放置不當(dāng)、合并缺血性心臟病、瘢痕組織的位置及負(fù)荷[26-28]。此外，有研究指出，p波的形態(tài)和時(shí)限對(duì)于CRT的反應(yīng)性也很重要，p波時(shí)限>120 ms提示左心房收縮延遲，當(dāng)程控為常規(guī)的房室間期時(shí)可能不能達(dá)到最優(yōu)的房室同步，進(jìn)而可能影響CRT治療效果[29]。

2.1.4右心功能 CRT治療過程中一直強(qiáng)調(diào)左心功能的評(píng)估，對(duì)右心功能不全在CRT中作用的認(rèn)識(shí)可能提供CRT無反應(yīng)的原因。研究指出，右心室功能不全會(huì)影響患者的預(yù)后[30]。主要與心衰后水腫、肺血管阻力增加及心房鈉尿肽釋放有關(guān)[31]。

2.1.5性別 多項(xiàng)研究指出，性別會(huì)影響CRT植入后的反應(yīng)性，女性患者的預(yù)后優(yōu)于男性患者[5,28,32-34]。這是一個(gè)比較“有意思”的結(jié)論，回顧基線資料，Mooyaart等[33]研究指出，女性患者LBBB及非缺血性心臟病的比例較男性患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而男性患者中心房顫動(dòng)的比例高于女性患者。Cheng等[32]研究也得到了相同的結(jié)論，究其可能的機(jī)制，研究指出女性患者心室起搏比例高于男性患者，且對(duì)房室間期優(yōu)化反應(yīng)優(yōu)于男性患者，這些原因可能部分解釋性別差異對(duì)CRT反應(yīng)性的影響。

2.1.6伴隨疾病 老年患者常合并多種疾病，如糖尿病，缺血性心臟病，瓣膜及腦部疾病，這些疾病會(huì)增加患者的全因病死率，也可能會(huì)降低患者CRT植入后的獲益。Lin等[35]研究證實(shí)，CRT植入前合并中重度慢性腎臟疾病的患者病死率高。REVERSE研究亞組分析指出，合并慢性腎臟疾病[定義為腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者預(yù)后較無腎臟疾病的患者差，因此術(shù)前全面評(píng)估患者的合并疾病及心衰嚴(yán)重程度對(duì)于整體估計(jì)患者的預(yù)后是非常有必要的[36]。此外，貧血和低血壓也會(huì)影響患者的預(yù)后。

2.2左心室導(dǎo)線位置 CRT治療心衰的原理為糾正心室收縮過程中存在的不同步，理論上左心室導(dǎo)線放置于心室激動(dòng)最延遲的部位可以獲得最大的同步性。臨床研究證實(shí)，左心室導(dǎo)線置于心室活動(dòng)最不同步的部位為CRT反應(yīng)性有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子[20]。Delgado等[20]研究通過左心室短軸應(yīng)變率評(píng)價(jià)機(jī)械延遲最不同步的部位，X線胸片確認(rèn)左心室導(dǎo)線位置。雖然該檢查準(zhǔn)確性有限，但大多數(shù)患者導(dǎo)線電極置于左心室中部(相對(duì)于基底部和心尖部而言，研究顯示機(jī)械延遲最明顯的部位多位于左心室中部短軸切面)，結(jié)果顯示，左心室導(dǎo)線置于最延遲的部位為有效的預(yù)測(cè)因子。但是手術(shù)過程中左心室導(dǎo)線的植入方法為通過冠狀靜脈竇將左心室導(dǎo)線置于左心室后壁或側(cè)壁，冠狀靜脈的分布與走行會(huì)影響導(dǎo)線的植入部位。有些患者左心室導(dǎo)線靶點(diǎn)的選擇并不局限于某一特定的解剖位置即可獲得明顯的治療效果，尤其是非缺血性心肌病患者[37]。但是有些患者，如缺血性心肌病患者，瘢痕組織與正常心肌同時(shí)存在，左心室導(dǎo)線靶點(diǎn)位置的選擇非常重要。最為重要的是左心室導(dǎo)線理想位置的植入受限于心外膜冠狀靜脈的走行。心外膜途徑或左心室心內(nèi)膜途徑放置導(dǎo)線可能解決該難題。

2.3心肌瘢痕組織 多項(xiàng)研究指出，心肌瘢痕組織為反應(yīng)性較差的預(yù)測(cè)因子，因大面積瘢痕組織使左心室導(dǎo)線頭端附近的心肌傳導(dǎo)延緩或阻滯而無法有效收縮，故無法改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[20,38]。Delgado等[20]采用斑點(diǎn)追蹤徑向應(yīng)變方法于左心室中部短軸切面評(píng)估瘢痕組織(基于以往磁共振增強(qiáng)成像的結(jié)果，室壁厚度降低16.5%作為瘢痕組織的標(biāo)準(zhǔn))，研究指出，左心室導(dǎo)線位置處應(yīng)變率降低的部位長(zhǎng)期預(yù)后較差。該中心既往研究報(bào)道，通過磁共振成像定位瘢痕組織位置，分析左心室導(dǎo)線位置與CRT植入預(yù)后間的關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)了左心室導(dǎo)線置于瘢痕部位則CRT植入后預(yù)后較差[38]。同其他靜息左心室功能檢查方法一樣，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的局限性是無法區(qū)分瘢痕組織與“冬眠”心肌或頓抑心肌。

缺血性病因的患者植入CRT后預(yù)后較非缺血性差[5]。缺血性心肌病患者瘢痕組織負(fù)荷可能是CRT植入后患者無反應(yīng)的另一個(gè)原因。Adelstein等[39]采用臨床中廣泛使用的單光子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)評(píng)價(jià)CRT植入后的患者瘢痕組織負(fù)荷與預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果指出，單光子發(fā)射斷層掃描成像顯示瘢痕組織負(fù)荷多(總靜息灌注評(píng)分≥27分)的患者，CRT植入后預(yù)后較差。因此，瘢痕組織與瘢痕組織負(fù)荷對(duì)CRT植入的影響也不應(yīng)忽視。

2.4房室/心室同步優(yōu)化 CRT無反應(yīng)的另一個(gè)原因?yàn)镃RT植入后房室(AV)/左右心室室間(VV)間期的優(yōu)化。CRT間期的設(shè)置必須使CRT發(fā)揮治療作用，AV/VV間期優(yōu)化的常規(guī)方法為超聲多普勒測(cè)量二尖瓣舒展期血流速率及左心室收縮期血流速率作為左心室充盈和射血分?jǐn)?shù)的指標(biāo)。CRT腔內(nèi)圖技術(shù)的發(fā)展使人們對(duì)AV/VV間期優(yōu)化的興趣增加，有些廠家采用QuickOpt一鍵式優(yōu)化。但是，AV/VV間期優(yōu)化對(duì)于CRT反應(yīng)的意義很難評(píng)價(jià)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)臨床研究將超聲多普勒優(yōu)化作為常規(guī)項(xiàng)目?，F(xiàn)有的臨床研究表明，超聲優(yōu)化間期對(duì)少部分患者影響較大，對(duì)大多數(shù)患者作用有限[40]。FREEDOM研究的初步結(jié)果顯示，常規(guī)AV/VV間期設(shè)置和超聲優(yōu)化設(shè)置AV/VV間期相比，兩者對(duì)患者預(yù)后影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。AV/VV間期優(yōu)化似乎不如前幾個(gè)方面對(duì)患者影響大。

2.5雙心室起搏比例 CRT植入后期望的理想值是達(dá)到100%的心室起搏，這樣才能發(fā)揮糾正心臟運(yùn)動(dòng)失同步的情況。研究發(fā)現(xiàn)，CRT植入后約1/3的患者出現(xiàn)影響CRT治療的情況，其中包括房性心律失常事件(18%)[41]。此外，自身房室傳導(dǎo)過快，上限頻率設(shè)置過低，室性期前收縮、左心室導(dǎo)線脫位或失奪獲、出現(xiàn)融合波等情況都會(huì)影響雙心室起搏比例。研究指出，CRT反應(yīng)率僅與真正雙心室起搏比例有關(guān)[42]。

2.6不可逆的重度心衰 雖然心肌運(yùn)動(dòng)不同步、瘢痕位置、瘢痕負(fù)荷及左心室導(dǎo)線位置對(duì)于CRT后的影響已經(jīng)使學(xué)者對(duì)于術(shù)后無反應(yīng)的原因有了進(jìn)一步的了解，但是這并沒完全解釋無反應(yīng)的全部原因，仍存在其他原因影響患者的治療效果。臨床隨機(jī)研究及臨床經(jīng)驗(yàn)表明，一部分患者滿足CRT的植入標(biāo)準(zhǔn)，但是可能存在不可逆轉(zhuǎn)的重度心衰，故對(duì)于CRT治療無反應(yīng)[43]。2010年歐洲心臟學(xué)會(huì)年會(huì)公布的《心力衰竭治療指南》，對(duì)于心功能Ⅳ級(jí)的患者強(qiáng)調(diào)是藥物治療后不必臥床的患者，但是對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)并沒有下限值的設(shè)定[7]。研究指出，CRT植入后心衰事件發(fā)生次數(shù)多的亞組術(shù)前射血分?jǐn)?shù)、預(yù)后均較差[44]。目前并沒有一個(gè)簡(jiǎn)單易行的指標(biāo)來明確哪些患者左心室功能嚴(yán)重受損，以至于CRT治療無法逆轉(zhuǎn)其重構(gòu)，或者可以預(yù)測(cè)患者心功能降低已進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)階段而不可能從CRT治療中獲益。臨床研究中需繼續(xù)評(píng)價(jià)影響CRT反應(yīng)性的因素。心衰NYHAⅣ級(jí)為預(yù)后較差的預(yù)測(cè)因子。

3 小 結(jié)

臨床工作中植入CRT的患者，無反應(yīng)率為30%左右。因此，明確CRT無反應(yīng)的原因?qū)τ谂R床工作有很重要的臨床意義。正確識(shí)別CRT無反應(yīng)者可以防止并發(fā)癥的發(fā)生(如冠狀靜脈竇夾層)，節(jié)省因CRT植入所額外增加的費(fèi)用。目前CRT指南的制訂基于大量的臨床研究，但即使嚴(yán)格按照適應(yīng)證選擇患者，仍會(huì)有無反應(yīng)存在。缺血性心肌病患者對(duì)于CRT植入是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)榛颊呷毖男募∫恢贝嬖冢磥硪矔?huì)發(fā)生缺血事件。選擇CRT治療的患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后都應(yīng)該積極評(píng)價(jià)各項(xiàng)參數(shù)，配合最佳的藥物治療，降低“無反應(yīng)”的發(fā)生率，使CRT植入后獲益達(dá)最大化。

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