慢傳輸性便秘的治療現(xiàn)狀及雌激素受體β與其相關(guān)性研究

李 偉(綜述)，張鐵民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院普外五科，哈爾濱 150000)

便秘是臨床上最常見的癥狀之一。最新的循證醫(yī)學報道稱，便秘在全球的發(fā)病率為0.7%～79.0%，平均16%[1]，頑固性的便秘嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。而慢傳輸性便秘(slow transit constipation,STC)又是常見的便秘類型，是指食物通過胃腸道時間延長，結(jié)腸及直腸未發(fā)現(xiàn)明顯器質(zhì)性病變?yōu)樘卣鞯囊环N排便障礙。臨床癥狀表現(xiàn)為大便次數(shù)減少、排出困難、無便意等，而B超、鋇劑灌腸造影以及電子腸鏡檢查均無特異性改變。STC患者的傳輸減慢可發(fā)生在全結(jié)腸或某段結(jié)腸。最新的研究發(fā)現(xiàn)部分STC患者不但存在結(jié)直腸動力異常，還同時合并上消化道的動力異常[3]。該病的發(fā)病機制尚不清楚，現(xiàn)就對STC當前的治療現(xiàn)狀以及雌激素受體β(estrogen receptor beta，ERβ)在STC中相關(guān)研究進展予以綜述。

1 治療現(xiàn)狀

1.1粗纖維飲食 Voderholzer等[4]報道了149例STC患者用膳食纖維治療的效果：給予患者車前子30 g/d，分3次服用，治療2～6周后進行直腸肛門功能檢測及胃腸轉(zhuǎn)運時間測定，結(jié)果顯示32例癥狀緩解，33例癥狀好轉(zhuǎn)，84例無效?？偽改c轉(zhuǎn)運時間越短則膳食纖維治療效果越好。膳食纖維治療對50%以上患者無效，幾乎只在無病理變化的患者有較好的治療效果[4]。

1.2功能鍛煉 Camilleri等[5]認為，結(jié)腸慢轉(zhuǎn)運伴有骨盆底功能紊亂的混合型便秘首先進行骨盆底鍛煉,即生物反饋及肌肉放松。田波等[6]總結(jié)了幾種STC功能鍛煉的方式，如在早晨起床后或早餐后訓練排便運動，改善排便體位(蹲位最佳)，加強腹肌和膈肌鍛煉等，均在STC患者的治療中獲得一定的效果。

1.3藥物治療 藥物治療主要包括瀉劑的使用及促動力藥物。瀉劑是目前臨床上應(yīng)用于STC的主要藥物[7]。對于臨床上缺乏瀉劑藥物使用的STC患者，很難精密地去評估患者癥狀[8]。目前應(yīng)用于臨床的瀉劑有容積性瀉劑、滲透性瀉劑、接觸性瀉劑。容積性瀉劑是指含有纖維素或歐車前的各種制劑，為STC患者首選用藥。滲透性瀉劑包括山梨醇、乳果糖、聚乙二醇4000等。Attar等[9]對小劑量聚乙二醇4000(13～39 g/d)溶液與乳果糖(10～30 g/d)治療STC的效果、患者的耐受性及安全性進行了研究比較。結(jié)果顯示聚乙二醇4000組平均大便次數(shù)多于乳果糖組，并且聚乙二醇4000組改變了大便的性狀，長期使用無不良反應(yīng)。接觸性瀉劑包括蓖麻油、蓖醌類、多酚類化合物等，起效快，使用方便，但長期應(yīng)用可導致“瀉劑結(jié)腸”。促動力藥物主要包括莫沙必利、西沙必利、普卡必利等[10]。促動力藥物可與容積性瀉劑及滲透性瀉劑同時使用，可增加直腸感覺，促進結(jié)腸傳輸，增加自主排便，減少排便時間，可有效改善STC患者的癥狀。趙云燕等[11]采用自擬便必清煎劑治療STC患者38例，并與西沙比利作對照比較。2組療程均為4周，全部患者均在停藥后3個月進行結(jié)腸傳輸試驗。結(jié)果顯示：中藥組患者38例，治愈17例(44.74%)、有效17例(44.74%)、無效4例(10.51%)、總有效率89.74%，對照組34例患者，治愈3例(8.82%)、有效5例(14.71%)、無效26例(76.47%)、總有效率23.53%，實驗組結(jié)果明顯優(yōu)于對照組。但是所有的藥物治療均在于緩解患者癥狀，并未從實質(zhì)上解決患者結(jié)腸的病理生理狀態(tài)。

1.4手術(shù)治療 最新研究發(fā)現(xiàn)，標準的藥物治療無法改變STC患者的結(jié)腸傳輸時間，對結(jié)腸動力沒有影響[12]。因此頑固性STC應(yīng)考慮外科干預[13]。治療STC主要術(shù)式有6種。

1.4.1全結(jié)腸切除聯(lián)合回直腸吻合術(shù) 此術(shù)式是治療STC的經(jīng)典術(shù)式。穆玲等[14]研究顯示，這種全結(jié)腸切除聯(lián)合回直腸吻合術(shù)手術(shù)效果明確，短期有效率達到100%(13/13)，但多數(shù)患者遠期預后并不理想。

1.4.2結(jié)腸次全切除術(shù) 此術(shù)式分為保留回盲瓣、盲腸及部分升結(jié)腸的結(jié)腸次全切除術(shù)以及保留遠端乙狀結(jié)腸的結(jié)腸次全切除術(shù)，目的在于保留部分解剖結(jié)構(gòu)，減少術(shù)后并發(fā)癥。但是Marchesi等[15]認為結(jié)腸次全切除術(shù)患者術(shù)后的并發(fā)癥、病死率以及生活質(zhì)量并不優(yōu)于全結(jié)腸切除聯(lián)合直腸吻合術(shù)。

1.4.3選擇性結(jié)腸切除術(shù) 目前此種術(shù)式存在著較大的爭議，由于現(xiàn)在缺乏精確的結(jié)腸動力功能檢查手段，術(shù)前難以明確病變結(jié)腸，術(shù)后復發(fā)率高，因此不作為STC常規(guī)術(shù)式。

1.4.4結(jié)直腸全切除術(shù)聯(lián)合回腸儲袋肛管吻合術(shù) 這種術(shù)式是切除回腸末端至齒狀線范圍內(nèi)所有大腸，并取30 cm回腸作15 cm J 型儲袋并與肛管吻合。這種術(shù)式同樣由于創(chuàng)傷大、操作復雜、術(shù)后并發(fā)癥較多而不作為常規(guī)術(shù)式。

上述四種結(jié)腸切除類手術(shù)，在增加了排便次數(shù)的同時，也存在術(shù)中創(chuàng)傷較大、手術(shù)時間長、術(shù)后恢復慢、并發(fā)癥較大的風險。遠期隨訪中也發(fā)現(xiàn)了粘連性腸梗阻、腹瀉、肛門失禁等諸多并發(fā)癥。Di Fabio等[16]也認為結(jié)腸切除術(shù)后STC患者的生活質(zhì)量顯著下降。Riss等[17]也不主張行結(jié)腸切除來治療STC。

1.4.5結(jié)腸曠置術(shù) 此術(shù)式先切斷回腸末端，不切除結(jié)腸，再進行回腸與乙狀結(jié)腸或者直腸的吻合。優(yōu)點在于手術(shù)創(chuàng)傷小、操作簡便、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較低。Pinedo等[18]認為，腹腔鏡下進行此種術(shù)式有一定的優(yōu)勢。

1.4.6回腸造口術(shù) 此術(shù)式對功能損毀大、術(shù)后患者生活質(zhì)量差，應(yīng)用于上述手術(shù)出現(xiàn)吻合口漏、效果不佳、全小腸傳輸遲緩時采用。也有報道顯示，對于身體虛弱而受嚴重便秘影響的老年患者來說，可以明顯改善術(shù)后生活質(zhì)量[19]。

1.4.7腹腔鏡下回腸直腸側(cè)側(cè)吻合分流術(shù) 江濱等[20]在國內(nèi)首次應(yīng)用腹腔鏡下回腸直腸側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)用于STC患者的治療。此種術(shù)式創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復較快、圍術(shù)期并發(fā)癥較傳統(tǒng)手術(shù)相對較少，同時解決了結(jié)腸STC癥狀和最大限度的保留有功能結(jié)腸兩個問題。

2 ERβ受體在STC中相關(guān)研究進展

2.1ERβ的結(jié)構(gòu)、作用及亞型 雌激素作為最重要的性激素之一，除了對生殖系統(tǒng)的作用外，在人體消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。人體內(nèi)，雌激素通過與其特異性受體結(jié)合后而發(fā)揮重要的生理作用。雌激素受體包括ERα及ERβ兩種亞型，每種亞型又包括多種同分異構(gòu)體。ERβ基因位于第14號染色體的第22～24位點上，其編碼蛋白約530個氨基酸構(gòu)成，該基因只包括8個外顯子，無內(nèi)含子間隔[21]。ERβ是結(jié)腸內(nèi)唯一表達的雌激素受體，主要在結(jié)腸上皮細胞表達，在眾多胃腸道上皮以及非上皮細胞起到重要的調(diào)控作用。近年來，隨著ERβ多種亞型的發(fā)現(xiàn)[22],認為ERβ至少存在五種亞型，即ERβ1～ERβ5。這五種亞型結(jié)構(gòu)非常相似，相對分子質(zhì)量相近。而這五種亞型究竟哪種在STC患者結(jié)腸中有表達？有學者通反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)以及Western blot方法檢測ERβ蛋白及其亞型mRNA在女性STC患者乙狀結(jié)腸的表達得到了證實[23]。試驗發(fā)現(xiàn)ERβ1mRNA、ERβ2mRNA及ERβ5mRNA在女性STC患者及正常對照組結(jié)腸中均有表達，而且這三種亞型在女性STC患者結(jié)腸上的表達顯著低于正常對照組[23]。說明了ERβ1、ERβ2、ERβ5可能在STC的發(fā)病上起到重大作用。

2.2ERβ、c-kit通路與STC發(fā)病的關(guān)系 許多學者認為STC的發(fā)病與Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)之間有著密切的因果關(guān)系。ICC是一類主要分布在胃腸道的間質(zhì)細胞，是胃腸道的起搏細胞和信號轉(zhuǎn)導細胞，并且與肌細胞及末梢神經(jīng)元有著密切的關(guān)系，具有激發(fā)和促進胃腸蠕動的作用[24]?，F(xiàn)有研究顯示，細菌、病毒、神經(jīng)毒素等多種因素均可引起ICC損傷，導致了腸道異常慢波電位的產(chǎn)生，引發(fā)多種胃腸道動力紊亂性疾病，同時也證實了在STC患者中乙狀結(jié)腸內(nèi)ICC數(shù)量顯著降低，體積減小，并且形成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也變少[25]。有學者對STC患者的活體樣本組織進行觀察，發(fā)現(xiàn)此STC患者回腸中的ICC數(shù)量減少不明顯，乙狀結(jié)腸中ICC數(shù)量顯著降低，并且其c-kit mRNA基因的表達量也顯著降低[26]。C-kit是一種跨膜蛋白，通過與其天然配體干細胞因子結(jié)合所啟動的信號通路，對ICC的發(fā)育、分化及表型維持至關(guān)重要。給新出生的小鼠腹腔注射c-kit中和單抗后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道正常位相收縮紊亂、電慢波活動消失并且ICC缺失[27]。通過這些研究可以發(fā)現(xiàn)正常的c-kit信號通路對ICC的表型維持和生理功能的實現(xiàn)具有不可替代的作用，而c-kit基因的正常表達應(yīng)該是維持這一信號通路正常的必要條件。而阻斷了ER受體之后可導致c-kit mRNA幾乎不表達，因此ER參與調(diào)控c-kit信號通路[28]。雌激素受體ERα及ERβ之中又僅有ERβ在結(jié)腸中唯一表達，這些都證實了ERβ及c-kit的下調(diào)表達與STC的發(fā)病機制相關(guān)。

3 結(jié) 語

STC的發(fā)病機制較為復雜，可能是一種病因產(chǎn)生多種機制所致，也可能是由于多種因素協(xié)同所致，很多發(fā)病因素互為因果關(guān)系。這導致了難于達到長期治愈，雖然臨床上進行了大量的研究，但仍缺乏令人滿意的方法。膳食和功能鍛煉只能起到輔助作用；西藥也只是針對某種病因取得一定效果，但是停藥后復發(fā)概率較大；手術(shù)治療創(chuàng)傷性較大，同時也存在一定的并發(fā)癥；中藥治療有其獨到的一面，但是中藥的毒性以及適應(yīng)證仍有待考究。相信隨著對ERβ受體、c-kit通路及Cajal細胞的進一步研究，將會明確STC的發(fā)病機制，并可能在STC患者的治療上取得突破性的進展。

[1] Mugie SM,Benninga MA,Di Lorenzo C.Epidemiology of constipation in children and adults:a systematic review[J].Best Pract Res Gastroenterol,2011,25(1):3-18.

[2] Wald A,Sigurdsson L.Quality of life in children and adults with constipation[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2011,25(1):19-27.

[3] Zarate N,Knowles CH,Yazaki E,etal.Clinnical presentation and patterns of slow transit constipation do not predict coexistent upper gut dysmotility[J].Dig Dis Sci,2009,54(1):122-131.

[4] Voderholzer WA,Schatre W,Muhldorfer BE,etal.Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation[J].Am J Gastroenterol,1997,92(1):95-98.

[5] Camilleri M,Thompson WG,Fleshman JW,etal.Clinical management of intractable constipation[J].Ann Inteern Med,1994,122(7):520-528.

[6] 田波,段全紅,楊世玲.結(jié)腸慢傳輸型便秘的研究現(xiàn)狀及展望[J].大腸肛門病外科雜志,1998,4(3):104.

[7] Singh S,Rao SS.Pharmacologic management of chronic constipation[J].Gastroenterol Clin North Am 2010,39(3):509-527.

[8] Emmanuel AV,Tack J,Quigley EM,etal.Pharmacological management of constipation[J].Neurogastroenterol Motil 2009,21(Suppl 2):41-54.

[9] Attar A,Lemann M,Ferguson A,etal.Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation[J].Giut,1999,44(1):226-230.

[10] Emmanuel AV,Roy AJ,Nicholls TJ,etal.Prucalopride,a systemic enterokinetic,for the treatment of constipation[J].Aliment Pharmacol Ther,2002,16(7):1347-1356.

[11] 趙云燕,謝煒,陳寶田.從虛論治慢通過型便秘38例[J].新中醫(yī),2001,33(11):24-25.

[12] Clarke MC,Chase JW,Gibb S,etal.Standard medical therapies do not alter colonic transit time in children with treatment-resistant slow-transit constipation[J].Pediatr Surg Int,2009,25(6):473-478.

[13] Yalcin S,Yalcin B,Gecim EI.Surgical interventions in patients with chronic constipation refractory to intensive medical treatment[J].Bratisl Lek Listy,2009,110(1):35-37.

[14] 穆玲,馬春耕.全結(jié)腸切除術(shù)治療頑固性便秘13例[J].中國廠礦醫(yī)學,2008,21(2):179.

[15] Marchesi F,Ssrlil,Percallil,etal.Subtotal colectomy with antiperistaltic cecorectal anastomosis in the treatment of slow transit constipation:long-term impact on quality of life[J].World J Surg,2007,31(8):1658-1664.

[16] Di Fabio F.Poor quality of life in patients undergoing total colectomy and ileorectal anastomosis for intractable slow-transit constipation[J].Dis Colon Rectum,2010,53(6):959-960.

[17] Riss S，Herbst F，Birsan T，etal.Postoperative course and long term follow up after colectomy for slow transit constipation is surgery an appropriate approach?[J].Colorectal Dis,2009,11(3):302-307.

[18] Pinedo G,Leon F,Molina ME,etal.A novel surgical approach to slow-transit constipation:report of two cases[J].Dis Colon Rectum,2008,51(1):139-141.

[19] 劉志，錢群.便秘的手術(shù)適應(yīng)證和術(shù)式選擇[J].腹部外科,2008,12(3):134-136.

[20] 江濱,丁曙晴,丁義江,等.腹腔鏡回腸直腸側(cè)側(cè)吻合分流術(shù)治療頑固性結(jié)腸慢傳輸型便秘的臨床研究[J].臨床外科雜志,2010,18(12):18-22.

[21] 劉昭國,廖永德.雌激素受體在乳腺癌中的研究進展[J].腫瘤防治研究,2012,39(7)：869-871.

[22] Ivanova MM,Mazhawida W,Douqherty SM,etal.Activity and intracellular location of estrogen receptors alpha and beta in human bronchial epithelial cells[J].Mol cell Endocrinol,2009,305(1/2):12-21.

[23] 張廣軍,劉寶華,童衛(wèi)東,等.雌激素受體β蛋白及其同分異構(gòu)體mRNA在女性慢傳輸性便秘患者乙狀結(jié)腸壁內(nèi)的表達[J].第三軍醫(yī)大學報,2010,30(6):543-545.

[24] 翁超,袁琴,范瑩.Cajal間質(zhì)細胞的研究進展[J].世界華人消化雜志,2012,20(20):1848-1852.

[25] 周英豪,吉敏.Cajal細胞與胃腸道疾病[J].醫(yī)學綜述,2012,18(13)1998-2001.

[26] Breuer C,Oh J,Molderings GJ,etal.Therapy-refractory gastrointestinal motility disorder in a child with c-kit mutation[J].World J Gastroenterol，2010，16(34):4363-4366.

[27] Torihashi S,Nishi K,Tokutomi Y,etal.Blockade of kit signaling induces transdifferentiation of interstitial cells of Cajal to a smooth muscle phenotype[J].Gastroenterol,1999,117(1):140-148.

[28] Hogg A,Schirm S,Nakagoshi H,etal.Inactivation of ac-Myb/estrogen receptor fusion protein in transformed primary cells leads to granulocyte/macrophage differentiation and down regulation of c-kit but not c-myc or cdc2[J].Oncogene,1997,15(24):2885-2898.