放射線治療包蟲(chóng)病的研究進(jìn)展

徐萬(wàn)龍 綜述 袁 宏 審校

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院骨一科， 烏魯木齊 830001)

包蟲(chóng)病(Hydatid disease)是由細(xì)粒棘球絳蟲(chóng)(Echinococcus granulosus, Eg)、多房棘球絳蟲(chóng)(E.oligarthrus)、寡節(jié)棘球絳蟲(chóng)(E.oligarthrus Diesing)和福氏棘球絳蟲(chóng)(E.vogeli Rausch &Bernstein)的幼蟲(chóng)引起的一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的人畜共患慢性寄生蟲(chóng)病，是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，包蟲(chóng)病在各大洲都有發(fā)生，遍及100多個(gè)國(guó)家,尤其在亞歐大陸的部分地區(qū)(如地中海地區(qū)、俄羅斯聯(lián)邦及其周邊國(guó)家和中國(guó))、非洲(北部和東部地區(qū))、澳大利亞、南美洲等地甚為流行。歐洲的一些國(guó)家和地區(qū)每年大約每10萬(wàn)人中就有1～8人患病，非洲北部和東部包蟲(chóng)病發(fā)病率高達(dá)3%，南美的部分地區(qū)(如烏拉圭)每年每10萬(wàn)人中有9.2人患病[1-4]。我國(guó)是包蟲(chóng)病發(fā)病率最高的國(guó)家之一[5]，主要有2種類(lèi)型的包蟲(chóng)病即細(xì)粒棘球蚴病(囊型包蟲(chóng)病cystic echinococcosis,CE)和多房棘球蚴病(泡型包蟲(chóng)病 alveolar echinococcosis，AE),而絕大多數(shù)流行區(qū)以囊性包蟲(chóng)病(CE)為主。包蟲(chóng)病被列為我國(guó)重點(diǎn)防治的寄生蟲(chóng)病之一[5-6]。據(jù)近年普查，全國(guó)有25個(gè)省、市和自治區(qū)有包蟲(chóng)病的散發(fā)病例報(bào)道，包蟲(chóng)病流行范圍約占國(guó)土面積的80%，其中以新疆、寧夏、甘肅、青海、西藏、四川、內(nèi)蒙古7個(gè)省(自治區(qū))流行最為嚴(yán)重，新疆尤為重災(zāi)區(qū)[5-6]，高發(fā)區(qū)約占全國(guó)面積的44%，受威脅人口約5千萬(wàn)。在上述流行區(qū)人群的血清學(xué)陽(yáng)性率為1.06%～32%，患病率為0.1%～7.64%；綿羊的感染率平均為63.7%，牛的感染率為55%，豬的感染率為12.6%,終宿主犬的感染率平均為34.76%[7-11]。近年的報(bào)道資料顯示包蟲(chóng)病呈現(xiàn)由牧區(qū)向農(nóng)業(yè)區(qū)和城區(qū)擴(kuò)散，由我國(guó)的西部和北部向東部和南部蔓延的趨勢(shì)[5,10]。包蟲(chóng)病不但嚴(yán)重威脅人民群眾特別是西部牧區(qū)群眾的身體健康和生命安全，而且對(duì)西部地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展、投資環(huán)境和邊疆的穩(wěn)定產(chǎn)生很大影響，在2005年召開(kāi)的我國(guó)西部地區(qū)寄生蟲(chóng)病專(zhuān)業(yè)會(huì)議上，包蟲(chóng)病被確認(rèn)為危害西部地區(qū)發(fā)展和人民健康最嚴(yán)重的寄生蟲(chóng)病。

1 包蟲(chóng)病的治療手段

在治療手段方面，手術(shù)仍然是治療包蟲(chóng)病的首選方法，隨著手術(shù)方法的改進(jìn)及手術(shù)技能的提高，包蟲(chóng)病的臨床治療效果有了很大的提高，但術(shù)中包囊液及包蟲(chóng)溢漏會(huì)引起過(guò)敏性休克甚至死亡，術(shù)后因頭節(jié)的外漏和殘留導(dǎo)致包蟲(chóng)病繼發(fā)感染以及引起殘腔感染、積液等多種嚴(yán)重并發(fā)癥[12-16]，術(shù)后復(fù)發(fā)率最高可達(dá)25%[17]。苯并咪唑類(lèi)藥物的藥物治療主要以阿苯達(dá)唑(ABZ)和甲苯咪唑(MBZ)為主，但需要治療病變的部位藥物濃度低，效果不穩(wěn)定，治療周期長(zhǎng)，患者難以堅(jiān)持，臨床有效率、治愈率低，藥物對(duì)肝包蟲(chóng)、肺包蟲(chóng)的治愈率僅為30%左右，對(duì)骨包蟲(chóng)的治療幾乎無(wú)效[18]。因此臨床上采取什么治療手段可以高效、無(wú)創(chuàng)、長(zhǎng)期地控制或殺滅包蟲(chóng)已成為包蟲(chóng)病治療研究的一個(gè)重要課題，隨著放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，有望在包蟲(chóng)病的治療上產(chǎn)生重大突破。

2 臨床上放射線治療包蟲(chóng)病的研究進(jìn)展

放射治療是目前治療癌癥的主要手段之一，是利用天然的或人工的放射性同位素產(chǎn)生的γ射線，或利用醫(yī)用加速器產(chǎn)生的超高壓X線、β射線、中子束等照射腫瘤，殺滅癌細(xì)胞。其原理是由于放射線可直接與間接殺滅癌細(xì)胞的綜合作用。直接作用于細(xì)胞的蛋白質(zhì)，使之發(fā)生電離變性，造成細(xì)胞死亡，直接作用非常迅速，大約只要1/350 s，經(jīng)過(guò)2～4次照射，細(xì)胞染色體的脫氧核糖核酸鏈就會(huì)斷裂，便不能繁殖再生；放射線還會(huì)使水發(fā)生電離，分解出過(guò)氧化物，間接影響機(jī)體的新陳代謝，紊亂人體的正常生理功能。近年來(lái)，放射治療因其放射物理學(xué)及放射技術(shù)學(xué)優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤放射治療實(shí)踐中，如食管癌[19]、前列腺癌[20]、乳腺癌[21]、肺癌[22]等，均取得滿意的臨床療效。根據(jù)放射治療有滅活腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，學(xué)者們認(rèn)為放射治療應(yīng)有一定的殺滅包蟲(chóng)的作用。Schmid等[23]報(bào)道1例腦包蟲(chóng)患者采用伽馬刀進(jìn)行臨床治療，隨訪效果良好，放射線治療后腦包蟲(chóng)影像學(xué)改變明顯，包蟲(chóng)囊體積明顯較小，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯放射治療并發(fā)癥。張聚敬等[24]報(bào)道1例腦包蟲(chóng)患者采用X刀治療，因治療經(jīng)驗(yàn)少導(dǎo)致患者治療劑量過(guò)大、治療間隔時(shí)間短，在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)、口腔黏膜潰瘍、鼻腔出血、眼瞼紅腫有膿性分泌物及面部皮膚起泡、青紫斑等癥狀，最終患者因感染、顱內(nèi)高壓等導(dǎo)致死亡。隨著放療技術(shù)的提高，近些年出現(xiàn)了多例利用放射線治療骨包蟲(chóng)病的臨床報(bào)道，包永星等[25]報(bào)道采用立體定向三維適形放療(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治療1例全身多發(fā)骨包蟲(chóng)患者(骶1～3 椎體、右側(cè)髂骨、 腰4～5 椎體水平右側(cè)皮下、右側(cè)腰大肌外緣及臀肌)，隨訪2.5 a患者癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué)未見(jiàn)骨質(zhì)進(jìn)一步破壞，未見(jiàn)骨包蟲(chóng)生發(fā)層細(xì)胞。謝增如等[26]報(bào)道采用6 mV X線局部立體定向三維適形放療(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治療骶骨包蟲(chóng)患者1例、股骨包蟲(chóng)患者1例、髂骨包蟲(chóng)患者1例，隨訪2～5.5 a，患者臨床癥狀均減輕，影像學(xué)無(wú)進(jìn)一步骨質(zhì)破壞，骨折畸形愈合，病理未檢測(cè)到有活性生發(fā)層細(xì)胞及棘球蚴頭節(jié)。徐萬(wàn)龍等[18]報(bào)道對(duì)髖部包蟲(chóng)患者(骨水泥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后)采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療補(bǔ)充治療，隨訪1 a未見(jiàn)骨包蟲(chóng)復(fù)發(fā)及進(jìn)展。以上臨床應(yīng)用均是學(xué)者根據(jù)臨床腫瘤的放療方案，在臨床包蟲(chóng)病上的套用及嘗試，還無(wú)成熟的、得到公認(rèn)的骨包蟲(chóng)治療的計(jì)劃及方案，因此直接將放射線應(yīng)用于臨床患者的治療，還需進(jìn)一步大樣本臨床數(shù)據(jù)的積累。

3 實(shí)驗(yàn)室放射線治療包蟲(chóng)病的研究進(jìn)展

隨著放療儀器的進(jìn)步、放療技術(shù)的發(fā)展、放射治療適應(yīng)證的擴(kuò)寬，為了嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)地了解放射線對(duì)包蟲(chóng)的殺滅作用、殺滅效果及殺滅機(jī)制，學(xué)者們進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)室研究，取得了較好的實(shí)驗(yàn)效果。謝增如等[27]對(duì)放射線治療骨包蟲(chóng)病動(dòng)物模型進(jìn)行了研究，將人工接種細(xì)粒棘球蚴于脛骨后骨膜下的實(shí)驗(yàn)子午沙鼠72只隨機(jī)分成4組，其中3組分別用不同劑量(40、50、60 Gy/5次)進(jìn)行放射治療，每次間隔2 d，放射治療3個(gè)月。結(jié)果證明，放射線對(duì)動(dòng)物骨包蟲(chóng)病的治療有效，各組包蟲(chóng)頭節(jié)死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且照射后各組小鼠未出現(xiàn)明顯的照射損傷。徐萬(wàn)龍等[28]以適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)方式對(duì)骨包蟲(chóng)鼠分別給予0、20、40、60和80 Gy劑量的放療，IMRT作用1個(gè)月后光鏡、電鏡下均可觀察到鼠骨棘球蚴包囊的放射損傷，而且棘球蚴包囊中生發(fā)層細(xì)胞凋亡指數(shù)與IMRT的劑量呈正相關(guān)，提示IMRT對(duì)繼發(fā)性骨棘球蚴包囊有一定的殺滅作用,且存在量效關(guān)系。王欣等[29]對(duì)從大鼠體內(nèi)分離出來(lái)的棘球蚴囊分別給予10、20、30和40 Gy的6-MVX射線照射，結(jié)果與對(duì)照組比較，各實(shí)驗(yàn)組棘球蚴囊超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)不同程度的改變和破壞，囊液中總蛋白含量明顯增高，且以高劑量更為顯著，說(shuō)明X射線照射對(duì)棘球蚴具有殺傷作用，且這種作用與照射劑量存在量效關(guān)系。Zhang等[30]采用20、40和60 Gy/8次的6-Wev對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行照射，每次照射間隔3 d，總共8次，結(jié)果放療后1個(gè)月各放療組間泡球蚴濕重和抑囊率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高劑量放療組泡球蚴生發(fā)層和角質(zhì)層形態(tài)基本遭受破壞，證明適量的劑量放射治療對(duì)泡球蚴的生長(zhǎng)有抑制作用。姚瑞祥等[31]以IMRT方式對(duì)骨棘球蚴鼠給予40 Gy劑量的放療，取脾制備細(xì)胞懸液, 用流式細(xì)胞術(shù)( FCM) 檢測(cè)CD4+/CD8+的值，結(jié)果IMRT組大鼠脾淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+的值明顯高于空白對(duì)照組(1.65±1.31)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IMRT可促進(jìn)鼠繼發(fā)性骨棘球蚴的凋亡，其作用機(jī)制可能與射線激發(fā)宿主對(duì)骨包蟲(chóng)有效的免疫反應(yīng)有關(guān)。袁慶等[32]在體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，用不同劑量的γ-射線對(duì)細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)進(jìn)行照射，發(fā)現(xiàn)原頭節(jié)經(jīng)過(guò)γ-射線體外照射后出現(xiàn)死亡率升高及Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)的現(xiàn)象，同時(shí)原頭節(jié)形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)腫脹、塌陷、碎裂的階段性變化。提示γ-射線體外照射可以直接殺滅原頭節(jié)，且誘導(dǎo)原頭節(jié)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

綜上所述，雖然放射線對(duì)包蟲(chóng)病的治療在臨床還沒(méi)有成熟的大宗報(bào)道，但已經(jīng)取得了很好的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，提示放射線對(duì)包蟲(chóng)有很好的殺滅作用、殺滅效果及殺滅機(jī)制。如果將先進(jìn)的放射治療的手段應(yīng)用于包蟲(chóng)病的臨床治療，具有以下臨床優(yōu)點(diǎn):(1)體外照射，不手術(shù)，無(wú)侵入性，創(chuàng)傷小；(2)不會(huì)造成囊液和囊內(nèi)容物的泄漏，減少異位種植，減少因包蟲(chóng)囊壁破裂、溢漏引起的過(guò)敏性休克甚至死亡；(3)放射線可徹底清除深部病變器官中的包蟲(chóng)頭節(jié)，降低包蟲(chóng)殘留率、復(fù)發(fā)率；(4)放射治療的射線集中，局部高能殺滅包蟲(chóng)，周?chē)M織損傷低，且減少長(zhǎng)期服藥對(duì)肝、腎的損傷；(5)住院期間即可完成治療，避免患者出院后長(zhǎng)期服藥，增加患者依從性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Davidson RK, Romig T, Jenkins E, et al. The impact of globalisation on the distribution of Echinococcus multilocularis[J]. Trends Parasitol, 2012, 28(6):239-247.

[2] Wu L, Song B, Du W, et al. Mathematical modelling and control of echinococcus in Qinghai province, China[J]. Math Biosci Eng, 2013, 10(2):425-444.

[3] Simsek S, Kaplan M, Ozercan IH. A comprehensive molecular survey of Echinococcus granulosus in formalin-fixed paraffin-embedded tissues in human isolates in Turkey[J]. Parasitol Res, 2011, 109(2):411-416.

[4] Jenkins EJ, Peregrine AS, Hill JE, et al. Detection of European strain of Echinococcus multilocularis in North America[J]. Emerg Infect Dis, 2012, 18(6):1010-1012.

[5] 林宇光，盧明科，洪凌仙. 我國(guó)棘球絳蟲(chóng)及棘球蚴病研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào), 2012, 28(6):616-627.

[6] 馬力克·艾則孜. 新疆地區(qū)6縣棘球蚴病流行病學(xué)調(diào)查[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào), 2012, 28(12):1251-1254.

[7] Atkinson JA, Gray DJ, Clements AC, et al. Environmental changes impacting Echinococcus transmission:research to support predictive surveillance and control[J]. Glob Chang Biol, 2013, 19(3):677-688.

[8] Hu HH, Wu WP, Wang LY, et al. Study of infection of Echinococcus granulosus in yak in spring and its potential role in transmission of cystic Echinococcosis in Rangtang County of Sichuan, China[J]. Biomed Environ Sci, 2013, 26(3):226-229.

[9] Dinkel A, Kern S, Brinker A, et al. A real-time multiplex-nested PCR system for coprological diagnosis of Echinococcus multilocularis and host species[J]. Parasitol Res, 2011, 109(2):493-498.

[10] Yang YR, Clements AC, Gray DJ, et al. Impact of anthropogenic and natural environmental changes on Echinococcus transmission in Ningxia Hui Autonomous Region, the People's Republic of China[J]. Parasit Vectors, 2012, 5(1):146.

[11] Huang Y, Yi DY, Liu LL, et al. Echinococcus infections in Chinese dogs:a comparison of coproantigen kits[J]. J Helminthol, 2014, 88(2):189-195.

[12] Li Y, Zheng H, Cao X, et al. Demographic and clinical characteristics of patients with anaphylactic shock after surgery for cystic echinococcosis[J]. Am J Trop Med Hyg, 2011, 85(3):452-455.

[13] Damiani MF, Carratù P, Tatò I, et al. Recurrent pulmonary embolism due to echinococcosis secondary to hepatic surgery for hydatid cysts[J]. J Comput Assist Tomogr, 2012, 36(5):534-535.

[14] Shameem M, Akhtar J, Bhargava R, et al. Ruptured pulmonary hydatid cyst with anaphylactic shock and pneumothorax[J]. Respir Care, 2011, 56(6):863-865.

[15] Khanna P, Garg R, Pawar D. Intraoperative anaphylaxis caused by a hepatic hydatid cyst[J]. Singapore Med J, 2011, 52(2):e18-e19.

[16] Bensghir M, Fjouji S, Bouhabba N, et al. Anaphylactic shock during hydatid cyst surgery[J]. Saudi J Anaesth, 2012, 6(2):161-164.

[17] Vuitton DA, 史大中. 包蟲(chóng)病治療的新進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué):寄生蟲(chóng)病分冊(cè), 2001, 28(5):230-232.

[18] 徐萬(wàn)龍，瓦熱斯江·尼牙孜，塔依爾江·舉來(lái)提，等. 三維適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服阿苯噠唑?qū)π陆笫罄^發(fā)性骨棘球蚴病的治療作用[J]. 醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制, 2012, 28(11):1181-1183.

[19] Kapoor R, Bansal A, Kochhar R, et al. Effectiveness of two high-dose-rate intraluminal brachytherapy schedules for symptom palliation in carcinoma esophagus:a tertiary care center experience[J]. Indian J Palliat Care, 2012, 18(1):34-39.

[20] Quan EM, Li X, Li Y, et al. A comprehensive comparison of IMRT and VMAT plan quality for prostate Cancer treatment[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83(4):1169-1178.

[21] Cendales R, Vasquez J, Arbelaez JC, et al. Intensity modulated radiotherapy (IMRT) with simultaneous integrated boost (SIB) in a patient with left breast Cancer and pectus excavatum[J]. Clin Transl Oncol, 2012, 14(10):747-754.

[22] Yang X, Han-Oh S, Gui M, et al. Four-dimensional dose distributions of step-and-shoot IMRT delivered with real-time tumor tracking for patients with irregular breathing:constant dose rate vs dose rate regulation[J]. Med Phys, 2012, 39(9):5557-5566.

[23] Schmid M, Pendl G, Samonigg H, et al. Gamma knife radiosurgery and albendazole for cerebral alveolar hydatid disease[J]. Clin Infect Dis, 1998, 26(6):1379-1382.

[24] 張聚敬，鄒文良，李吉文，等. X刀治療腦包蟲(chóng)病致急性放射損傷病例調(diào)查[J]. 中國(guó)輻射衛(wèi)生, 2004, 13(3):213-214.

[25] 包永星，毛睿，謝增如，等. 放射治療骨棘球蚴病一例[J]. 中國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志, 2010, 28(4):封3.

[26] 謝增如，包永星，毛睿，等. 骨包蟲(chóng)病放射治療的臨床應(yīng)用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 92(27):1932-1933.

[27] 謝增如，李振環(huán). 骨細(xì)粒棘球蚴病動(dòng)物模型的放療效果[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2009, 26(12):1768.

[28] 徐萬(wàn)龍，周文正，孫俊剛，等. 三維適形調(diào)強(qiáng)放療對(duì)大鼠繼發(fā)性骨棘球蚴病的治療作用[J].中國(guó)藥業(yè), 2012, 13(A01):2-3.

[29] 王欣，王小虎，包根書(shū)，等. 放射線治療包蟲(chóng)病的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào), 2009, 25(7):653-656.

[30] Zhang YF, Xie ZR, Ni YQ, et al. Curative effect of radiotherapy at various doses on subcutaneous alveolar echinococcosis in rats[J]. Chin Med J, 2011, 124(18):2845-2848.

[31] 姚瑞祥，徐萬(wàn)龍. 三維適形調(diào)強(qiáng)放療治療新疆骨棘球蚴病大鼠后T 淋巴細(xì)胞亞群的變化及意義[J].海南醫(yī)學(xué), 2014, 25(17):2188-2190.

[32] 袁慶，李波，賀凱，等. 伽馬射線體外照射對(duì)細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的殺滅作用[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào), 2013, 29(9):904-908.