慢性精神分裂癥患者的心血管病10年預期發(fā)病風險及其影響因素調(diào)查

程文桃 陳劍英 胡耀華 林瑞錢 郭少楠 黃婷 鄭典誠 林蔚清 陳元生

【摘要】 目的：了解慢性精神分裂癥患者缺血性心血管病10年預期發(fā)病風險（10YR-ICVD）及其影響因素。方法：橫斷面調(diào)查353例精神分裂癥患者，年齡55～64歲，其中長期抗精神病藥物治療的慢性精神分裂癥患者（慢病組）261例和首次發(fā)病、未治療者（對照組）92例，收集相關資料，采用中國10YR-ICVD簡易預測模型計算10YR-ICVD風險值，并以Logistic回歸分析其危險因素。結果：353例患者10YR-ICVD絕對風險值≤10%、10%～20%、≥20%分別為278例（78.8%）、31例（8.8%）、44例（12.5%）。以10%為界值，在全年齡段、55～59歲、60～64歲年齡段，慢病組中高危10YR-ICVD患病率分別為26.1%、21.7%、29.8%，均高于對照組的7.6%、6.2%、10.7%，差異均有統(tǒng)計學意義（字2=13.83、7.27、4.34，P=0.000、0.007、0.037）。Logistic回歸分析提示高齡、高收縮壓、肥胖、糖尿病共病、高膽固醇血癥和末次復發(fā)未治療時間均是慢病組患者10YR-ICVD的危險因素。結論：慢性精神分裂癥患者的10YR-ICVD風險高于首次發(fā)病者，而長期抗精神病藥物治療不再增加中老年期慢性精神分裂癥患者的10YR-ICVD風險，末次病情復發(fā)而持續(xù)未治療狀態(tài)將增加其危害性。

【關鍵詞】 抗精神病藥物 精神分裂癥 心血管疾病 危險性評估

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.065 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）19-0-04

The 10-year Risk Estimation of Cardiovascular Disease Events and Its Influencing Factors in Patients with Chronic Schizophrenia/CHENG Wentao， CHEN Jianying， HU Yaohua， LIN Ruiqian， GUO Shaonan， HUANG Ting， ZHENG Diancheng， LIN Weiqing， CHEN Yuansheng. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -160

[Abstract] Objective： To investigate the 10-year's risk estimation of cardiovascular disease events （10YR-ICVD） and its influencing factors in patients with chronic schizophrenia. Method： A cross-sectional survey by using a self-designed questionnaire was conducted. The study included 353 patients with schizophrenia aged from 55 to 64 years， 261 of which were chronic and had received long-term antipsychotics treatment （chronic group） and the others were first-episode， drug-naive patients （control group）. 10YR-ICVD was measured by a simplified tool of evaluating the 10-year risk of ICVD in Chinese. Logistic regression analysis was performed on relevant risk factors. Result： Of the 353 cases， 278 （78.8%） had a low level of ≤10%， 31 （8.8%） had a intermediated level of 10%-20%， and 44 （12.5%） had a high level of ≥20% in 10YR-ICVD. The chronic group had significantly higher 10YR-ICVD prevalence （26.1% vs 7.6%） than the control group in a cutoff of 10%， and this result was also observed in the subgroup of 55-59 years old （21.7% vs 6.2%）， or of 60-64 years old （29.8% vs 10.7%）， the differences were statistically significant （字2=13.83， 7.27， 4.34， P=0.000， 0.007， 0.037）. Logistic regression analysis indicated that duration of untreated psychosis in latest relapse， together with older age， high body mass index， diabetic comorbidity， elevated systolic blood pressure and increased serum total cholesterol level， were independent risk factors for 10YR-ICVD. Conclusion： There is a significantly higher cardiovascular risk estimation in chronic schizophrenia than in early schizophrenia. Not long-term antipsychotics prescription but relapse of illness and continuance with untreated psychosis would be likely to increase the 10YR-ICVD in senile and pre-senile patients with chronic schizophrenia.

[Key words] Antipsychotic drugs Schizophrenia Cardiovascular diseases Risk assessment

First-authors address： Fuzhou Neuro-psychiatry Hospital， Fuzhou 350008， China

缺血性心血管病（ischemic cardiovascular disease，ICVD）是導致我國人口死亡的首要病因，中國醫(yī)學科學院心血管病研究所基于我國大樣本、長期、前瞻性流行病學調(diào)查大數(shù)據(jù)，開發(fā)了“中國ICVD 10年發(fā)病危險度評估方法”（10-years risk estimation of ICVD in Chinese，10YR-ICVD）的簡易預測模型[1]，能通過個體當前ICVD危險因素的個數(shù)和程度評估其未來10年內(nèi)發(fā)生ICVD的風險概率，擬合度極高，適用于我國人群[1]。精神分裂癥是一種慢性、高復發(fā)、高致殘的嚴重精神疾病，國外流行病學研究顯示其預期壽命約低于正常人群14.5歲[2]，死亡率比正常人高1～2倍[3]。精神分裂癥患者是ICVD的高危人群[4]，但目前國內(nèi)尚未見有關精神分裂癥患者10YR-ICVD風險及其與抗精神病藥物（antipsychotic drugs，APD）等因素之間關系的文獻。因此，本研究通過該預測模型工具的橫斷面調(diào)查，旨在比較長期APD治療的慢性精神分裂癥患者與首次發(fā)病、未服藥治療的精神分裂癥患者的10YR-ICVD的風險差異及其危險因素，為相關臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為橫斷面病例調(diào)查設計，選擇2014年1月-2018年12月在福州神經(jīng)精神病防治院住院和門診就診的老年期、老年前期精神分裂癥患者353例納入研究對象?？紤]到低齡人群ICVD患病風險可能太低，而高齡人群常常已有ICVD共病，本研究限定納入患者年齡為55～64歲，性別不限，分為慢病組與對照組。入組標準：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）之精神分裂癥的診斷診斷;（2）陽性和陰性癥狀評定量表總分≥60分;（3）慢病組：為慢性患者，總病程>5年，且至少目前規(guī)則服用APD治療達到1年以上。對照組：采用Lieberman等的入組標準（總病程不超過60個月;患者發(fā)病后未服用APD治療或規(guī)則服藥時間<14 d[5]）。排除標準：合并器質(zhì)性精神障礙、抑郁障礙，合并嚴重腦或軀體疾病、影響進食或營養(yǎng)吸收的消化系統(tǒng)疾病、影響日?；顒拥闹w疾患，既往已確診冠心病和/或腦卒中。慢病組患者還須排除其監(jiān)護人無法匯報其總體服藥情況的。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會討論通過。

調(diào)查共收集對照組92例，其中男35例（38.0%），女57例（62.0%）;年齡55～63歲，平均（57.8±2.2）歲;受教育水平0～17年，平均（9.1±3.0）年;城鎮(zhèn)人口55例（59.8%）;病程0.2～50個月，平均（2.2±1.9）個月;身高體重指數(shù)（body mass index，BMI）14.6～27.7 kg/m2，平均（21.4±2.6）kg/m2;55～59歲患者有64例（69.6%）。慢病組261例，近8年長期住院治療而持續(xù)服藥治療者（服藥率≥80%）91例（34.9%）;男98例（37.5%），女163例（62.5%）;年齡55～64歲，平均（59.4±2.7）歲;受教育水平0～16年，平均（9.2±3.3）年;城鎮(zhèn)人口174例（66.7%）;病程5～43年，平均（21.0±10.4）年，BMI 16.3～38.5 kg/m2，平均（23.8±3.9）kg/m2;55～59歲患者有120例（46.0%）。兩組患者的性別、城鎮(zhèn)戶籍構成比、年齡、受教育水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。慢病組患者服用APD劑量轉換成“藥物限定日劑量”（defined daily dose，DDD）為0.27～3.12，平均值1.08±0.44;藥物類別：單一APD治療包括奧氮平126例（48.3%），奮乃靜37例（14.2%），利培酮/帕利哌酮34例（13.0%），氯氮平23例（8.8%），喹硫平15例（5.7%），阿立哌唑2例（0.8%），舒必利2例（0.8%），兩種APD聯(lián)合治療22例（8.4%）。

1.2 方法

1.2.1 評估工具 采用“中國10年ICVD發(fā)病危險簡易預測模型”[1]。納入危險因素包括：年齡、BMI、收縮壓、吸煙、血清總膽固醇、共患糖尿病等6項。使用簡介：依據(jù)患者性別而選擇不同模型版本，首先依據(jù)模型所列步驟逐項計分而獲得個體的風險總分，再以總分對應國內(nèi)常模獲得該個體的10YR-ICVD絕對風險概率（%）。

1.2.2 研究程序 調(diào)查醫(yī)師均參加統(tǒng)一培訓，熟悉病例納入與排除標準，正確使用評估工具。主治醫(yī)師采用統(tǒng)一的自擬問卷收集相關病例資料，包括一般人口學資料（包括性別、年齡、戶籍、婚姻、煙酒嗜好、運動習慣等）、人體測量學資料（身高、體重、血壓、腹圍等）、精神疾病臨床特征[總病程、陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scales，PANSS）等]、化驗與輔助檢查資料[包括空腹血糖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、總膽固醇（total cholesterol，TC）等]。PANSS量表包含30條子項目，按照精神癥狀遞增的七級評分法（評分1～7分，1分：無精神癥狀;2分：很輕;3分：輕度;4分：中度;5分：稍重;6分：重度;7分：極重度）。

1.2.3 自擬問卷 包括“末次復發(fā)未治療時間”（duration of untreated psychosis in latest relapse，DUP），是指慢病組患者精神癥狀末次復發(fā)至就診所經(jīng)歷的未治療時間，另一項“累積服藥時間”，是由主治醫(yī)師與患者知情監(jiān)護人共同認真評估?；颊咚嗀PD劑量全部換算為各藥物DDD之和。

1.3 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0版本軟件，計數(shù)資料以率（%）描述，組間比較采用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;由于本研究樣本量較大，方差非齊性時，則采用校正t檢驗（t檢驗）。10YR-ICVD預測模型工具使用：將所需參數(shù)代入該預測模型以獲得個體絕對風險值（%），以中位數(shù)及其四分位數(shù)“M（Q1，Q3）”描述。以多元Logistic回歸（Enter法）分析檢驗影響10YR-ICVD的危險因素。規(guī)定檢驗水準α=0.05（雙側），P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者10YR-ICVD風險

353例患者10YR-ICVD絕對風險值為3.9%（1.8%，7.3%），對照組2.8%（1.6%，4.4%），慢性組4.4%（2.1%，10.3%）。以10%為界值，10YR-ICVD絕對風險分層：低危278例（78.8%），中高危75例（11.2%）。

2.2 兩組患者不同年齡段10YR-ICVD絕對風險發(fā)生率比較

在整體或55～59歲年齡段、60～64歲年齡段，組間比較顯示慢病組患者的10YR-ICVD絕對風險發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 慢病組患者10YR-ICVD高風險單因素分析

慢病組共查出30例吸煙者，均為非長期住院的男性患者。單因素分析顯示：中高危組患者的年齡、DUP、BMI、TC、收縮壓、舒張壓及糖尿病共病等均高于低危組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而二者在受教育水平、戶籍、總病程、累積服藥時間、DDD、PANSS評分等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 慢病組患者10YR-ICVD風險因素的Logistic回歸分析

從臨床考慮，除性別外將以上所有變量均代入回歸方程，DUP、高齡、高收縮壓、肥胖、糖尿病共病及高膽固醇血癥均是慢病組患者10YR-ICVD的獨立危險因素，見表3。

3 討論

本研究獲得了老年與老年前期精神分裂癥患者10YR-ICVD風險資料，共有四個分析結果：（1）再次驗證高齡與“四高癥”（糖尿病共病、肥胖、高膽固醇血癥、高血壓）等是10YR-ICVD獨立危險因素;（2）慢病組風險高于對照組;（3）在較慢性精神分裂癥患者中APD可能不再增加10YR-ICVD風險;⑷DUP可能也是其獨立危險因素。

以相同評估工具，本研究報告55～64歲精神分裂癥患者10YR-ICVD絕對風險中位數(shù)為3.9%，慢性組為4.4%，均高于國內(nèi)學者對同齡段普通人群風險的調(diào)查結果（2.5%～3.4%）[6-7]，而首次發(fā)病亞組（2.8%）與之相當。這也與國外大型研究提示精神分裂癥人群10YR-ICVD風險高于普通人群的結果相一致[8-9]。ICVD發(fā)病是多種危險因素綜合作用的結果，即時在精神分裂癥人群中本研究也再次支持了高齡與“四高癥”是ICVD高危因素的傳統(tǒng)觀點[10]，高齡導致生理衰退和危險因素惡化，“四高癥”加速心腦血管動脈粥樣硬化進程[10]。

精神分裂癥患者升高的ICVD風險及慢性患者10YR-ICVD風險高于首次發(fā)病者，可能有以下原因：首先，以高血糖、高血脂、肥胖為核心癥狀的代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是ICVD的高危因素[11]，而精神分裂癥患者自身就是MS的易感人群，有研究認為可能是精神分裂癥與MS共享了某些易感基因[11-12];其次是APD的副作用，雖然具體機制不明，但APD所致MS也是毋庸置疑的[11，13]。美國CATIE研究報告。MS在分裂癥首次發(fā)病人群中患病率約20%，而在分裂癥隨機人群約為30%[11，14];再次，患者發(fā)病后認知受損和精神癥狀的影響，缺乏對健康關注和求治心，難以控制MS癥狀;最后是分裂癥患者普遍存在的不良生活方式（懶散退縮、少動、煙酒、飲食不節(jié)等）。

但是，有關研究又發(fā)現(xiàn)APD導致體重增加等副作用是有天花板效應的，奧氮平約在治療9～12個月時進入體重平臺期[15]，最強效應的氯氮平約為42個月[16]，本研究慢病組患者平均病程>20年，已經(jīng)遠超各種APD平臺期，這時APD所致體重、血脂、血糖等代謝指標效應已經(jīng)不能再與總病程、甚至APD劑量等顯著相關，所以，最終也可能影響了總病程、APD累積服藥時間、DDD等變量在Logistic回歸分析中的風險判斷。因此，作者謹慎認為APD不增加中老年期慢性精神分裂癥患者10YR-ICVD風險只是在諸如本次研究對象的特殊對象、特殊年齡和特殊慢性病程等情況下的推斷，該結論仍需其他重復試驗以驗證。

出乎意料，DUP反而成為本研究慢病組患者10YR-ICVD的獨立危險因素。國外薈萃分析認為精神分裂癥長DUP與不良預后、低社會功能等呈高度相關性[17]，每次精神癥狀復發(fā)而持續(xù)處于未治療狀態(tài)導致患者生理、心理和社會功能的更大受損。本研究中高危10YR-ICVD亞組患者DUP明顯高于低危組，回顧數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在該亞組人群中吸煙男性、高血壓病診斷率/SBp均數(shù)、血脂水平等也明顯高于對照組，導致了10YR-ICVD風險增高。APD是現(xiàn)代醫(yī)學治療精神分裂癥的基石，具有無可替代的作用。如果精神癥狀復發(fā)，建議及時APD治療以改善預后和ICVD風險。

本研究可點之處：近1/3慢病組患者為近8年長期住院而持續(xù)服藥治療者（最高超過30年），有助于更真實觀察到長期規(guī)則APD治療后的10YR-ICVD效應。但本研究不足之處也緣于此，病房嚴禁吸煙，98例男性患者報告吸煙30例，并且均為非長期住院者，因此，陽性樣本較少和樣本偏倚可能導致了本研究回歸分析也未能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)危險因素吸煙與10YR-ICVD的關聯(lián)。

參考文獻

[1]國家“十五”攻關“冠心病、腦卒中綜合危險度評估及干預方案的研究”課題組.國人缺血性心血管病發(fā)病危險的評估方法及簡易評估工具的開發(fā)研究[J].中華心血管病雜志，2003，31（12）：893-901.

[2] Hjorthoj C，Sturup A E，McGrath J J，et al.Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia： a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Psychiatry，2017，4（4）：295-301.

[3] Mitchell A J，Vancampfort D，De Herdt A，et al.Is the prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities increased in early schizophrenia？A comparative meta-analysis of first episode， untreated and treated patients[J].Schizophr Bull，2013，39（2）：295-305.

[4] Liu N H， Daumit G L， Dua T，et al.Excess mortality in persons with severe mental disorders：a multilevel intervention framework and priorities for clinical practice，policy and research agendas[J].World Psychiatry，2017，16（1）：30-40.

[5] Liebernlan J A，Stroup T S，McEvoy J P，et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].N Engl J Med，2005，353（12）：1209-1223.

[6]徐杰，李瑞杰，李莉，等.“國人缺血性心血管病十年發(fā)病危險評估方法”在北京朝陽社區(qū)的應用[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2011，20（2）：97-100.

[7]李慧鳳，王萍，王鴻雁，等.“國人缺血性心血管病十年發(fā)病危險評估方法”在青島地區(qū)的臨床應用及分析[J].中華心血管病雜志，2005，33（2）：178-180.

[8] Meyer J M，Nasrallah H A，McEvoy J P，et al.The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness（CATIE） Schizophrenia Trial：clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome[J].Schizophr Res，2005，80（1）：9-18.

[9] Bobes J，Arango C，Aranda P，et al.Cardiovascular and metabolic risk in outpatients with schizophrenia treated with antipsychotics：results of the CLAMORS Study[J].Schizophr Res，2007，90（1-3）：162-173.

[10]中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會，《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會.心血管疾病一級預防中國專家共識（2010）[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（2）：174-185.

[11] Mitchell A J，Vancampfort D，Sweers K，et al.Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders-a systematic review and meta-analysis[J].Schizophr Bull，2013，39（2）：306-318.

[12] Hasnain M. Schizophrenia and metabolic dysregulation： shared roots？[J].Lancet Psychiatry，2016，3（11）：1003-1005.

[13] De Hert M，Detraux J，van Winkel R，et al.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J].Nat Rev Endocrinol，2011，8（2）：114-126.

[14]吳文源.精神分裂癥患者代謝綜合征的預防[J].中華精神科雜志，2014，47（3）：171-172.

[15] Zipursky R B，Gu H，Green A I，et al.Course and predictors of weight gain in people with first-episode psychosis treated with olanzapine or haloperidol[J].Br J Psychiatry，2005，187：537-543.

[16] Bai Y M，Chen J Y，Chen T T，et al.Weight gain with clozapine： 8-year cohort naturalistic study among hospitalized Chinese schizophrenia patients[J].Schizophr Res，2009，8（1-3）：122-126.

[17] Penttil? M，J??skel?inen E，Hirvonen N，et al.Duration of untreated psychosis as predictor of long-term outcome in schizophrenia：systematic review and meta-analysis[J].Br J Psychiatry，2014，205（2）：88-94.

（收稿日期：2020-04-28） （本文編輯：郎序瑩）