經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜的研究進展

程茂波，史新立，賈健雄，苗晶晶，劉威，聶飛龍

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜的研究進展

【作 者】程茂波，史新立，賈健雄，苗晶晶，劉威，聶飛龍

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜的研發(fā)日益增多，該文對目前該類產(chǎn)品的研究進展進行了總結(jié)，同時對境內(nèi)臨床試驗的開展提出了初步建議。

經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜；研究進展；臨床試驗

約有1/3的主動脈瓣狹窄患者由于各種因素如鈣化、嚴重共患疾病等導致外科手術(shù)風險較高而不能進行瓣膜置換，癥狀出現(xiàn)后如不接受治療其前兩年死亡率約50%[1]。經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR）是一種無需心臟直視并在非體外循環(huán)下植入的人工心臟瓣膜，目前已經(jīng)在國外應(yīng)用于部分嚴重主動脈狹窄患者的臨床治療。

1992年，Anderson等[2]進行了經(jīng)導管植入式心臟瓣膜的動物試驗，證實了該方法的可行性；2002年Cribier等[3]報告了采用順行經(jīng)中隔入路的首例人體試驗，隨后該技術(shù)由Edwards公司進一步改進為球囊擴張式的三葉主動脈瓣膜。2004年Grube等[4]開展了自擴張式的CoreVale經(jīng)導管主動脈瓣膜的可行性研究。目前，隨著TAVR技術(shù)不斷完善，TAVR手術(shù)總例數(shù)已超過9萬例[5]。

1 研究動態(tài)

目前全球有多種類型的經(jīng)導管主動脈瓣膜正在研發(fā)中，如表1所示。

1.1 Edwards系列瓣膜

Edwards-Sapein瓣膜[6]（圖1）為將牛心包所制三葉式瓣膜縫制在不銹鋼支架上，植入體內(nèi)后通過擴張球囊使瓣膜成形并錨定在退行性主動脈瓣上。該產(chǎn)品上市前按照外科手術(shù)極度風險人群（699例）和不能接受外科手術(shù)患者人群（358例）分別開展了臨床試驗研究。2008年獲得歐盟上市許可；2011年獲得了不能接受外科手術(shù)患者人群適用范圍的美國FDA批準，2012年獲得了手術(shù)極度風險人群的美國FDA批準。

表1 經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜Tab.1 Transcatheter aortic valve replacement

Centera瓣膜和Sapien III瓣膜是由Edwards公司開發(fā)的新一代經(jīng)導管植入式主動脈人工心臟瓣膜。

圖1 Edwards-Sapein 瓣膜Fig.1 Edwards-Sapein valve

Centera瓣膜的支撐結(jié)構(gòu)采用了柔軟的波狀結(jié)構(gòu)，并降低結(jié)構(gòu)的高度以減少對傳導的干擾，同時該瓣膜采取了可重新定位的設(shè)計，輸送鞘尺寸進一步降低為14 Fr.。該瓣膜的FIM試驗結(jié)果表明，30 d的無全因死亡發(fā)生率為94.7%，安全性較好；目前正在進行的試驗為單臂研究，擬入組150例患者進行安全性和器械成功率評價。

Sapien III瓣膜是源于Edwards-Sapein系列瓣膜的新一代產(chǎn)品，支架結(jié)構(gòu)的徑向支撐力提高并增加了減少瓣周漏的設(shè)計。該瓣膜早期在加拿大開展了15例人體研究，30 d隨訪時未發(fā)生中度瓣周漏，無死亡、卒中發(fā)生。目前正在8個國家開展擬入組150例患者的前瞻性研究，其中100例患者擬入組手術(shù)中度風險人群，臨床試驗結(jié)果值得關(guān)注。

1.2 CoreValve系列瓣膜

CoreValve瓣膜[7](圖2)為將豬心包所制三葉式瓣膜縫制在自膨式鎳鈦合金支架上，可自行膨脹并將鈣化的主動脈瓣葉擠壓到主動脈根部壁上。該瓣膜2008年獲得歐盟上市許可。在美國上市前，該產(chǎn)品入組了656例不適合外科手術(shù)治療的主動脈瓣狹窄患者(經(jīng)股動脈途徑500例患者和經(jīng)心尖途徑156例患者)，2014年1月獲得美國FDA批準。

圖2 CoreValve 瓣膜Fig.2 CoreValve

目前，美敦力公司正進行新型的CoreValve Evolut瓣膜的安全性研究，該瓣膜的設(shè)計在CoreValve瓣膜基礎(chǔ)上進行了改變，如重新設(shè)計了流出道構(gòu)型且長度縮短、徑向支撐力增加、輸送系統(tǒng)外徑減小至18 Fr.等，其設(shè)計改進同CoreValve瓣膜的起搏器較高植入率有一定的相關(guān)性。CoreValve Evolut瓣膜的臨床研究設(shè)計為單臂的隨訪研究，2013年在Monash心臟中心進行了首例植入。

Engager瓣膜完全不同于CoreValve瓣膜的結(jié)構(gòu)設(shè)計，通過參照臂捕獲原生瓣膜的瓣葉將瓣膜錨定，輸送鞘外徑較大(29 Fr.)，通過經(jīng)主動脈入路的方式進行植入。目前開展的歐盟關(guān)鍵性研究是一項前瞻性的多中心研究，以30 d的全因死亡率作為主要研究終點，共入組125例患者，其中124例患者植入了試驗瓣膜，30 d和6個月的全因死亡率分別為9.9%和16.9%。該瓣膜正在歐洲、加拿大和以色列開展上市后的注冊研究，擬入組250例患者。Acurat TA瓣膜與該器械結(jié)構(gòu)相近，2011年獲得歐盟批準上市。

1.3 Lotus Valve瓣膜[8]

該瓣膜（圖3）代表了第一個可復原和重新定位的經(jīng)導管主動脈瓣，為牛心包所制。將三葉式瓣膜縫制在自膨式鎳鈦合金支架上制成自擴張式經(jīng)導管瓣膜。重新定位特征也是經(jīng)導管主動脈瓣新技術(shù)中發(fā)展較快的特征。該瓣膜在歐盟進行了120例手術(shù)高風險主動脈瓣膜鈣化狹窄患者的臨床試驗，于2013年獲得歐盟地區(qū)上市批準。目前擬開展約1 000例的上市后研究。美國臨床試驗（IDE）正在申請中，預期入組患者600～1 000例。

圖3 Lotus Valve 瓣膜Fig.3 Lotus Valve

1.4 Direct Flow Medical瓣膜

該瓣膜(圖4)是一種非金屬結(jié)構(gòu)新型瓣膜，其具有可回收、永久置入前可評價瓣膜功能、防瓣周漏的特點。其29 mm瓣膜于2013年通過歐盟認證并上市。

1.5 Venus瓣膜

該瓣膜(圖5)由杭州啟明醫(yī)療器械有限公司研制，與CoreValve瓣膜結(jié)構(gòu)類似，均屬于自膨式支架瓣膜，目前正開展上市前臨床試驗研究[9]。

圖4 Direct Flow Medical 瓣膜Fig.4 Direct Flow Medical valve

圖5 Venus 瓣膜Fig.5 Venus valve

2 適用人群

目前，歐洲根據(jù)獲得的臨床證據(jù)，由各學會發(fā)布了多項針對于經(jīng)導管主動脈瓣膜的指南，對TRVR技術(shù)應(yīng)用進行了嚴格定義，如表2所示[10-14]。對于不適合外科手術(shù)的嚴重癥狀主動脈瓣狹窄患者，目前推薦采用TAVR技術(shù)進行治療，對于手術(shù)風險高但可進行外科手術(shù)瓣膜置換的患者，并不推薦首先選擇TAVR技術(shù)，應(yīng)對患者進行個體化充分評估，判斷臨床受益，合適的情況下可采用TAVR技術(shù)治療。

表2 TAVR技術(shù)應(yīng)用的推薦級別和證據(jù)水平[10]Tab.2 Class of recommendation and level of evidence on TAVR[10]

3 建議開展臨床試驗時考慮的因素

經(jīng)導管植入式人工心臟瓣膜產(chǎn)品在開展臨床試驗研究前，建議完成必要的、科學的臨床前研究，如性能驗證、體外試驗、生物學評價、動物試驗研究等。

由于該類產(chǎn)品的遠期安全性和有效性數(shù)據(jù)并不充分，因此在開展確證性試驗前建議先開展前瞻性、小樣本的可行性試驗研究，對產(chǎn)品設(shè)計的安全性和性能進行評估，然后根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。

在開展臨床試驗時，對入組患者的選擇應(yīng)特別注重風險評估，建議建立由心臟病專家、心血管專家、影像學專家、麻醉專家等組成的多學科心臟小組，對入組患者的風險進行充分評估。對于經(jīng)心臟小組評估后認為患有嚴重癥狀的主動脈瓣狹窄，預期壽命超過1年，不適合接受外科手術(shù)置換瓣膜，TAVR術(shù)后預期能夠提高生活質(zhì)量的患者，建議優(yōu)先選擇作為預期適用人群開展臨床試驗研究。

4 結(jié)語

目前臨床證據(jù)表明了TAVR技術(shù)的可行性，但也必須清醒的認識到TAVR技術(shù)和外科手術(shù)一樣，也有技術(shù)上無法解決的難題或禁忌證，如瓣膜不規(guī)則鈣化和二瓣化畸形；同時TAVR技術(shù)的遠期安全性和有效性證據(jù)還并不充分，因此對于TAVR技術(shù)的應(yīng)用宜采取審慎的態(tài)度。

[1] Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery[J]. N Engl J Med, 2010, 363(17): 1597-1607.

[2] Andersen HR, Knudsen LL, Hasenkam JM. Transluminal implantation of artificial heart valves. Description of a new expandable aortic valve and initial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs[J]. Eur Heart J, 1992, 13(5): 704-708.

[3] Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcifc aortic stenosis: frst human case description[J]. Circulation, 2002, 106(24): 3006-3008.

[4] Grube E, Laborde JC, Gerckens U, et al. Percutaneous implantation of the CoreValve self-expanding valve prosthesis in high-risk patients with aortic valve disease: the Siegburg frst-in-man study[J]. Circulation, 2006, 114(15): 1616-1624.

[5] 楊躍進. 經(jīng)導管主動脈瓣置入術(shù)的現(xiàn)狀及展望[J]. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28(3): 161-163.

[6] FDA. The Edwards SAPIEN THV transcatheter heart valve system for patients with severe aortic stenosis who are not candidates for conventional open-heart aortic valve replacement surgery [EB/OL]. [2011-07-20]. http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/ committeesmeetingmaterials/medicaldevices/medicaldevicesadvisorycommittee/circulatorysystemdevicespanel/ucm262935.pdf.

[7] FDA. Summary of safety and effectiveness data [EB/OL]. [2014-01-17]. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf13/P130021b.pdf.

[8] Boston Scientific announces first commercial implants of the Lotus valve system in Europe [EB/OL]. [2013-11-15]. http://news. bostonscientific.com/2013-11-15-Boston-Scientific-Announces-First-Commercial-Implants-Of-T-he-Lotus-Valve-System-in-Europe.

[9] 李則. 國產(chǎn)瓣膜成功置入[J]. 中國醫(yī)院院長, 2013, (19): 38.

[10] Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012)[J]. Eur Heart J, 2012, 33(19): 2451-2496.

[11] Leon MB, Piazza N, Nikolsky E, et al. Standardized endpoint defnitions for transcatheter aortic valve implantation clinical trials: a consensus report from the valve academic research consortium[J]. Eur Heart J, 2011, 32(2): 205-217.

[12] NICE. Transcatheter aortic valve implantation for aortic stenosis [EB/OL]. [2012-03-20]. http://guidance.nice.org.uk/IPG421/ PublicInfo/pdf/English.

[13] Vahanian A, Alfieri O, Al-Attar N, et al. Transcatheter valve implantation for patients with aortic stenosis: a position statement from the European association of cardio-thoracic surgery (EACTS) and the European Society of Cardiology (ESC), in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)[J]. Eur Heart J, 2008, 29(11): 1463-1470.

[14] Kappetein AP, Head SJ, Genereux P, et al. Updated standardized endpoint defnitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document[J]. Eur Intervention, 2012, 8(7): 782-795.

The Research Progress of
Transcatheter Aortic Valve Replacement

【W(wǎng)riters】Cheng Maobo, Shi Xinli, Jia Jianxiong, Miao Jingjing, Liu Wei, Nie Feilong
Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

transcatheter aortic valve replacement, research progress, clinical trial

R687.3

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.05.010

1671-7104(2014)05-0350-03

2014-04-22

程茂波，E-mail: chengmb@cmde.org.cn

【 Abstract 】During the past years transcatheter aortic valve replacement has evolved to a promising technique for the treatment of the patients who suffered from severe aortic stenosis, the progress and basic consideration on clinical study have been summarized in the article.