中國H型高血壓人群基因型特點

王婷婷（綜述） 吳迪（審校）

中國H型高血壓人群基因型特點

王婷婷（綜述） 吳迪（審校）

H型高血壓；基因型

原發(fā)性高血壓是當前心腦血管疾病發(fā)病的重要危險因素。伴有高同型半胱氨酸血癥（一般指Hcy≥10μmol/L）的原發(fā)性高血壓，稱為H型高血壓[1]。研究表明[2]，高血壓和血漿Hcy升高在導致心腦血管疾病上具有協(xié)同作用。Hcy是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，其水平與性別、年齡、人種、營養(yǎng)因素、藥物、疾病狀態(tài)、遺傳因素等有關，其中遺傳是一個非常重要的因素。研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR、CBS、MS、MTRR等基因多態(tài)性與Hcy代謝相關，而且各種突變的頻率存在種族和地區(qū)差異。國內(nèi)目前關于正常人群、原發(fā)性高血壓人群的基因突變頻率的研究較多，但針對H型高血壓人群的資料尚少。本文期待通過對正常人群、原發(fā)性高血壓人群、高同型半胱氨酸血癥人群基因多態(tài)性綜述，對H型高血壓人群基因型特點作一推測。

1 H型高血壓流行病學特點

研究發(fā)現(xiàn)，我國高血壓人群平均Hcy水平為15μmol/L，約91%的男性和63%的女性高于10μmol/L。Hao等[3]的研究表明，高血壓患者Hcy水平明顯高于正常人群，以血漿Hcy≥10μmol/L作為判斷標準，則南方為32%，北方為58%，平均45%。另有一項研究資料表明，我國高血壓患者約75%伴有血漿Hcy升高現(xiàn)象。

2 H型高血壓人群基因型特點

2.1 MTHFR MTHFR是人體一種重要的一碳單位代謝酶。目前發(fā)現(xiàn)MTHFR基因存在29種多態(tài)位點，其中最常見為C677T突變，該位點胞嘧啶被胸腺嘧啶取代，相應蛋白由丙氨酸變?yōu)槔i氨酸。A1298C突變是MTHFR基因另外一個常見突變，腺嘌呤突變?yōu)榘奏?，導致編碼的谷氨酸被丙氨酸取代。

2.1.1 MTHFR C677T MTHFR C677T突變基因在人群中呈多態(tài)性分布，在世界范圍內(nèi)具有相對較高的突變頻率。已有研究表明，MTHFR C677T在不同國家、同一國家不同地區(qū)、同一地區(qū)不同民族或種族中的分布有顯著性差異。于佳梅等[4]對中國5個民族MTHFR基因C677T多態(tài)性進行了研究，結(jié)果漢族人677T等位基因頻率為40%，達斡爾族人為45%，與國外相關研究結(jié)果相比，支持T等位基因的分布具有種族差異和亞洲人該等位基因頻率偏高的結(jié)論。陳芳等[5]對495名河南漢族健康人進行基因分型發(fā)現(xiàn)，河南地區(qū)漢族人群的677T等位基因頻率為45%，TT純合子占27%，677T突變純合子TT頻率高于西安漢族[6]、意大利[7]、印第安[8]和突尼斯人[9]。戴曉婧等[10]報道，寧夏地區(qū)漢族正常人群與國內(nèi)報道的北方地區(qū)TT純合型突變頻率接近，且突變頻率較高。寧夏地區(qū)回族正常人群TT純合型突變頻率較低，顯著低于寧夏漢族人群。勞海紅等[11]報道，漢族婦女MTHFR C677T位點C等位基因的頻率高于黎族婦女。賀憲民等[12]對中國女性人群的研究表明，MTHFR 677TT基因型在中國北方和南方的比例相差27%左右，而在北方和南方內(nèi)部各省差異較小。綜合賀憲民等、勞海紅等、張艷麗等[13]及高利潔等[14]的報道，提示：MTHFR 677T突變等位基因在濰坊、臨沂、鄭州、德陽、惠州和海南地區(qū)的分布頻率呈現(xiàn)由北到南遞減趨勢。呼日勒等[15]研究發(fā)現(xiàn)，蒙古族單純收縮期高血壓亞組TT基因型及T等位基因頻率較正常人群顯著增加。曹正余[16]對云南老年H型高血壓報道：C/C、C/T、T/T基因型頻率分別為29.5%、47.0%、23.5%。綜上，考慮高血壓地區(qū)分布特點，血漿Hcy升高存在地區(qū)差異，推測MTHFR 677T突變等位基因在H型高血壓人群中由北到南遞減，呈現(xiàn)南低北高現(xiàn)象。

2.1.2 MTHFR A1298C MTHFR A1298C基因多態(tài)性在諸多研究中已證實具有地區(qū)及種族差異性。王紅等[17]報道，新疆哈薩克族人群MTHFR A1298C位點C等位基因的頻率高于以往研究報道的漢族人群，明顯低于貴州雷山苗族[18]，也低于西方白種人群及亞洲阿拉伯人群[19,20]，但哈薩克族人群高血壓組和正常對照組基因型和等位基因頻率分布無顯著性差異。勞海紅等報道，黎族婦女MTHFR A1298C位點C等位基因的頻率高于漢族婦女。賀憲民等對中國女性人群的研究表明，中國北方MTHFR 1298CC基因型的比例較南方低。張艷麗等研究的臨沂市數(shù)據(jù)與之前報道的數(shù)據(jù)進行兩兩比較，結(jié)果臨沂市漢族女性的MTHFR 1298A/C的基因型構(gòu)成與濰坊市和鄭州市的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與德陽和海南地區(qū)的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），純合突變基因型1298CC的頻率低于德陽和海南地區(qū)。高利潔等針對惠州漢族女性研究與上述研究進行比較，提示1298C突變由北到南基本呈現(xiàn)遞增趨勢。以上，MTHFR A1298C基因多態(tài)性為針對女性正常人群的研究，關于H型高血壓患者研究較少。林小慧等[21]報道，H型高血壓患者MTHFR A1298C位點AA、AC、CC基因頻率分別為67.50%、21.25%、11.25%，較非H型高血壓無統(tǒng)計學差異。綜上，尚缺少大量臨床研究資料判斷MTHFR A1298C基因多態(tài)性在H型高血壓人群中的分布特點。

2.2 CBS CBS基因位于21q22.3，已經(jīng)鑒定到131個CBS基因位點突變與血漿Hcy升高有關[22]。研究最多并確定與之高度相關的基因突變位點有兩個：位于287密碼子上的T833C與位于307密碼子上的G919A，分別為異亮氨酸取代蘇氨酸、甘氨酸取代絲氨酸。也有學者認為此兩個基因位點不存在多態(tài)性，可能是民族、地區(qū)差異造成的。朱慧萍等[23]針對北方三個少數(shù)民族的研究顯示，朝鮮族人群CBS基因T833C純合突變頻率（7%）低于維吾爾族、回族（15.8%～16.7%）。張春軍等[24]對新疆哈薩克族高血壓人群研究顯示，CBST833C TC 43.7%CC 27.6%。呼日勒等[25]研究報道，T833C蒙古族正常人群和高血壓人群CBS T833C位點均為TT純合子，無多態(tài)性改變。以上研究提示，CBS T833C基因多態(tài)性存在群體變異，但尚不確定是否存在地域差異。CBS基因多態(tài)性資料報道不多，尚無針對H型高血壓人群的研究，期待相關研究。

2.3 MS MS基因定位于染色體lp43（2），目前己發(fā)現(xiàn)MS的8種突變，其中以D919突變多見，即2756位A-G導致919位密碼子的缺失突變，使編碼的天冬氨酸置換為甘氨酸。MSA2756G基因多態(tài)性在諸多研究中已證實具有地區(qū)及種族差異性。國內(nèi)報道[26-28]MSA/G雜合子頻率17%，GG純合子為1%。新疆哈薩克族人群MSA2756G位點G等位基因頻率為11.76%，突變率與以往報道的漢族人群接近，但低于西方白種人及北非人群。李耀明等的研究進行了廣東漢族人群與其他種族人群的MS的基因頻率、基因型頻率比較，廣東漢族正常人群的A等位基因頻率明顯高于白種正常人群，G等位基因頻率明顯低于白種正常人群（P＜0.05）。齊華等研究發(fā)現(xiàn)，河南漢族人群MSA2756G的等位基因頻率為10.0%，低于歐洲自人的20.9%，但與美國白人、湖南漢族人以及安徽漢族人相比，差異無統(tǒng)計學意義。江蘇省健康人群的G等位基因頻率明顯高于國內(nèi)其他地區(qū)健康人群；A等位基因頻率明顯低于國內(nèi)其他地區(qū)健康人群。謝淵等[29]針對貴州三個少數(shù)民族研究：三個少數(shù)民族人群中MS A2756G基因型均表現(xiàn)為野生型AA為主，雜合型AG次之，突變型GG較低，布依族、侗族、苗族突變型G等位基因頻率分別為 12.0%、8.9%、15.4%，在苗族中偏高，三個民族間差異無統(tǒng)計學意義。通過各個地區(qū)人群比較發(fā)現(xiàn)，在中國范圍內(nèi)，MS A2756G基因頻率在不同地區(qū)和民族人群中分布相似，結(jié)果提示MSA2756G位點多態(tài)性分布在中國人群中以野生型AA為主，突變型GG等位基因偏低，具有中國人群的特征。綜上初步判斷，在H型高血壓人群中，MS A2756G基因頻率分布不存在地區(qū)和民族差異可能性大。

2.4 MTRR MTRR基因定位于5p15.2-15.3，目前針對MTRR基因研究中，討論A66G多態(tài)性稍多。國外研究提示MTRR基因多態(tài)性有種族差異。國內(nèi)謝淵等發(fā)現(xiàn)，在貴州布依族、侗族、苗族受檢人群中MTRR A66G位點以AA、AG型為主，突變型GG相對較低，其中苗族人群中突變型GG基因型分布最低，與布依族、侗族之間差異有統(tǒng)計學意義。與其他地區(qū)人群進行比較發(fā)現(xiàn)，中國貴州布依族、侗族、苗族人群MTRR A66G等位基因頻率分布與中國北京漢族、廣東漢族，以及日本人、非洲人、尼日利亞人相似，而與印度人、歐洲人之間差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)果證實MTRR A66G位點在不同種族及地區(qū)分布具有較大差異。杜子明等[30]關于廣東漢族人群研究：正常人群AA、AG、GG基因型頻率分別為25.33%、52%、22.67%，與其他地區(qū)人群的分布無統(tǒng)計學差異。賀憲民等和勞海紅等之前報道了山東濰坊、河南鄭州、四川德陽以及海南省漢族女性的MTRR基因多態(tài)性分布，張艷麗等臨沂市及高利潔等惠州數(shù)據(jù)與這些地區(qū)的數(shù)據(jù)進行兩兩比較，MTRR 66A/G的基因型構(gòu)成與濰坊、鄭州和德陽地區(qū)的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），純合突變基因型GG的頻率低于海南地區(qū)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。尚待針對H型高血壓人群MTRR基因多態(tài)性研究。

3 展望

已知，MTHFR C677T基因多態(tài)性與H型高血壓關系密切。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，補充葉酸能有效降低Hcy，且MTHFR C677T不同基因型葉酸補充治療療效存在差異，因此探索是否可以根據(jù)H型高血壓患者的MTHFR基因型等因素補充不同劑量的葉酸，對控制H型高血壓意義重大，同時為我國H型高血壓乃至心腦血管疾病的預防和治療指明了一個新的方向。分析遺傳多態(tài)性對這一干預效果的修飾作用則有助于推進個體化醫(yī)療。MTHFR、CBS、MS、MTRR等基因多態(tài)性的研究有助于人們了解不同群體中各種基因型頻率及基因頻率分布特點，為進一步深入研究該位點突變與疾病的關系，從分子生物學水平探討相關疾病發(fā)生機制提供了前提條件。

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國家十二五“重大新藥創(chuàng)制”科研專項（項目編號：2012ZX09101105）

063000 唐山市，河北聯(lián)合大學研究生院（王婷婷）；煤炭總醫(yī)院心內(nèi)科（吳迪）

吳迪，E-mail：wudimd07@sohu.com

2013-11-12）