瘢痕疙瘩的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展

徐靜靜 綜 述 李 毅 宗憲磊 蔡景龍 審 校

瘢痕疙瘩的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展

徐靜靜 綜 述 李 毅 宗憲磊 蔡景龍 審 校

瘢痕疙瘩（K eloids，KD）是一種繼發(fā)于創(chuàng)傷的結(jié)締組織過(guò)度增生性皮膚病，易感人群好發(fā)，通常不會(huì)自發(fā)消退，手術(shù)切除后極易復(fù)發(fā)，是目前整形外科亟待解決的臨床難題。KD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，如細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、膠原代謝、基因表達(dá)和細(xì)胞的增殖與凋亡等。本文對(duì)近幾年有關(guān)KD細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和特異性蛋白的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

瘢痕疙瘩細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路特異性蛋白

瘢痕疙瘩（K eloids，KD）是一種繼發(fā)于創(chuàng)傷的結(jié)締組織過(guò)度增生性皮膚病，易感人群好發(fā)，通常不會(huì)自發(fā)地消退，手術(shù)切除后極易復(fù)發(fā)。發(fā)病的影響因素有很多，如皮膚張力、傷口感染、種族差異、免疫作用和遺傳易感性等，異常的創(chuàng)傷或感染愈合過(guò)程常導(dǎo)致KD的發(fā)生，患者數(shù)量龐大，是整形外科亟待解決的臨床難題[1]。KD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，如細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、膠原代謝、基因表達(dá)和細(xì)胞的增殖與凋亡等。本文對(duì)有關(guān)KD細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和特異性蛋白的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以了解KD的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)KD的研究。

1 TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路

TGF-β屬于一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的TGF-β超家族分泌型多肽細(xì)胞因子。哺乳動(dòng)物中，該家族包括TGF-β、抑制素、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、生長(zhǎng)分化因子（GDF）等近30種蛋白。這些生長(zhǎng)因子在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞外基質(zhì)形成、細(xì)胞遷移、黏附、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)和骨重建等方面發(fā)揮著重要作用，同時(shí)還抑制膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，其突出表現(xiàn)為促進(jìn)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的形成。

目前的研究證實(shí)，TGF-β/Smads信號(hào)通路與KD的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系。TGF-β能夠刺激瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（KF）中多數(shù)膠原基因mRNA及其蛋白產(chǎn)物的增加，是目前已知的與膠原代謝、創(chuàng)面愈合和瘢痕形成關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子[2-3]，可以誘導(dǎo)多種組織纖維化，參與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Smad蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

Smad蛋白家族作為TGF-β受體下游信號(hào)蛋白，將TGF-β受體激活后的信號(hào)從胞漿傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，作用于相應(yīng)的靶基因，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)的合成。在TGF-β/Smads通路中，Smad2、Smad3和Smad4將TGF-β受體激活后的信號(hào)從胞質(zhì)傳遞到胞核中，調(diào)節(jié)膠原等靶基因的轉(zhuǎn)錄；Smad6、Smad7通過(guò)與Smad2、Smad3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的受體Ⅰ（TβRⅠ）以及干擾Smad2、Smad3和Smad4的結(jié)合來(lái)抑制TGF-β信號(hào)的傳導(dǎo)。

研究表明，TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是TGF-β發(fā)揮生物學(xué)作用的主要通路，分子組成與分子調(diào)節(jié)復(fù)雜，與其他信號(hào)通路相互影響，對(duì)瘢痕形成的不同階段均有明顯的作用；抑制TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（KF）的膠原合成，達(dá)到防治KD的作用。研究表明，沙利度胺抑制TGF-β1誘導(dǎo)的p38MAPK和Smad3蛋白信號(hào)途徑，對(duì)KF功能具有抑制作用[4]；他克莫司（FK506）可以有效地阻止TGF-β/Smad信號(hào)通路，下調(diào)TGF-β受體，抑制KF增殖、遷移和I型膠原蛋白的合成，從而防止KD的發(fā)展[5]。

2 p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β是一種強(qiáng)效的促纖維化因子，TGF-β2的轉(zhuǎn)錄增加依賴于p38 MAPK信號(hào)通路。p38 MAPK級(jí)聯(lián)正調(diào)節(jié)TGF-β2基因的表達(dá)，抑制了p38 MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可導(dǎo)致Ⅰ型膠原表達(dá)減少；而KF可通過(guò)其功能活動(dòng)增加，導(dǎo)致活化的p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)TGF-β2的表達(dá)[6]。

3 核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路

核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB），是一種具有多向調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞內(nèi)許多基因的表達(dá)起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用，包括免疫和炎癥應(yīng)答、細(xì)胞增殖和凋亡。NF-κB及其信號(hào)傳導(dǎo)通路貫穿于創(chuàng)傷修復(fù)與愈合的整個(gè)生物學(xué)過(guò)程，是信號(hào)從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部的重要傳遞者，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、凋亡等多種生理功能，并在細(xì)胞纖維化過(guò)程中起重要作用。

鋅指蛋白A20（Zinc finger protein A20）是一種能負(fù)性調(diào)控NF-κB表達(dá)的基因調(diào)控蛋白，其在抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中具有重要的作用。NF-κB在KD組織中顯著高表達(dá)，說(shuō)明其信號(hào)通路異?？赡軈⑴cKD的形成；鋅指蛋白A20在KD中低表達(dá)，說(shuō)明KD的形成機(jī)制可能與鋅指蛋白A20對(duì)NF-κB的抑制減弱有關(guān)。

4 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）是一種富含半胱氨酸的肽，可觸發(fā)許多細(xì)胞的纖維化。CTGF通過(guò)促進(jìn)膠原蛋白的合成和沉積，在KD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。CTGF在KD組織中常過(guò)度表達(dá)，且涉及炎癥和結(jié)締組織形成，將哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Sp1轉(zhuǎn)錄因子、Smad3蛋白和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的抑制劑作用于成纖維細(xì)胞，顯示CTGF表達(dá)降低，表明這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑中CTGF的表達(dá)作用是重要的。

CTGF表達(dá)的調(diào)節(jié)是通過(guò)上皮-間充質(zhì)相互作用介導(dǎo)的，特別是角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)在這方面發(fā)揮著重要作用。Sp1轉(zhuǎn)錄因子的活性、mTOR、Smad蛋白和PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑似乎都涉及CTGF的表達(dá)，且調(diào)節(jié)CTGF的表達(dá)是KD治療的潛在抑制點(diǎn)[7]。

5 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路在細(xì)胞增殖、分化、存活、凋亡和遷移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路參與KD的生成[8]。TGF-β誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路在增生性瘢痕和KF中表達(dá)上調(diào)，Wnt家族成員Wnt5a的mRNA和β-連環(huán)蛋白水平在KF中較在正常成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加[9]。

研究表明，用重組Wnt5a肽作用于KF，可導(dǎo)致總β-連環(huán)蛋白、磷酸化β-連環(huán)蛋白在Ser33/37/Thr 41上表達(dá)增加，總GSK3-β蛋白的表達(dá)沒有受到影響，這些變化可能會(huì)導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白磷酸化的堵塞和防止其降解，從而導(dǎo)致Wnt5a/ β-catenin信號(hào)的激活。該研究強(qiáng)調(diào)了Wnt/β-catenin經(jīng)典信號(hào)通路中Wnt5a的作用，為KD的防治提供了新的分子靶標(biāo)[10]。

6 IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

白介素-6（IL-6）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)KF具有重要作用[11]。許多研究表明，IL-6在產(chǎn)生膠原的纖維增生性病變的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，IL-6可能是通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原沉積在傷口愈合中起關(guān)鍵作用。如KD患者的IL-6基因和蛋白表達(dá)均增加，KF中IL-6的分泌量顯著高于正常皮膚成纖維細(xì)胞，均說(shuō)明IL-6在KD病變的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

胎兒傷口愈合的特征是最小的炎癥和瘢痕修復(fù)，因?yàn)樘浩つw成纖維細(xì)胞比成人皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更少的IL-6蛋白和mRNA，若胎兒的傷口給予IL-6亦會(huì)導(dǎo)致瘢痕的形成。

7 Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路

Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常可能與KD的發(fā)病有關(guān)，與正常皮膚相比，KD中Notch受體和配體鐵血-1（JAG-1）的表達(dá)顯著上調(diào)，細(xì)胞擴(kuò)散、附著及增殖顯著[12]?；蛐酒芯拷Y(jié)果表明，JAG-1在KD中過(guò)度表達(dá)[13]，Notch信號(hào)通路在成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲中具有一定的作用[14-15]。抑制JAG-1和/或Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可作為KD的治療方法之一。

8 mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

mTOR是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、存活、增殖、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的絲氨酸-蘇氨酸激酶，并且是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

mTOR途徑經(jīng)PI3K獨(dú)立調(diào)節(jié)I型膠原的表達(dá)，并在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)途徑中負(fù)責(zé)膠原蛋白的生產(chǎn)和KD細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的過(guò)剩沉積[16]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)途徑抑制劑能顯著抑制KF蔓延、黏附、增殖、遷移和侵入，并引起組織收縮、生長(zhǎng)停滯和血管生成受抑，說(shuō)明mTOR抑制劑在KD治療中可能具有一定作用。

9 KD細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)傳導(dǎo)通路

在細(xì)胞內(nèi)存在非磷酸化和磷酸化兩種形式的信號(hào)通路蛋白，信號(hào)通路蛋白主要通過(guò)磷酸化的活化方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)。在正常皮膚的成纖維細(xì)胞中磷酸化JNK和ERK蛋白幾乎呈陰性表達(dá)，少許陽(yáng)性表達(dá)主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞及表皮基底層細(xì)胞，非磷酸化JNK和ERK蛋白在正常皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞及表皮基底層細(xì)胞均可見陽(yáng)性表達(dá)，組織細(xì)胞的功能處在動(dòng)態(tài)平衡中。但在KD中，磷酸化及非磷酸化的JNK和ERK陽(yáng)性蛋白表達(dá)均較多，陽(yáng)性信號(hào)主要分布于成纖維細(xì)胞中，蛋白顆粒主要存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，提示ERK和JNK信號(hào)通路可能通過(guò)磷酸化活化，參與KD的病理過(guò)程[17]。

10 Toll樣受體4/7

Toll樣受體（TLRs）是一組駐留在細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)膜的跨膜蛋白，是必不可少的先天性免疫系統(tǒng)[18]。先天免疫系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷表現(xiàn)為TLRs的增加，如TLR4可以誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6等。對(duì)TLR內(nèi)源性配體的研究表明，它們不僅能誘導(dǎo)抗微生物的免疫防御反應(yīng)，也可啟動(dòng)組織損傷的修復(fù)[19]。

雖然KD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)損傷組織，會(huì)導(dǎo)致KD的形成。TLR的激活可導(dǎo)致細(xì)胞因子、炎性趨化因子和抗微生物肽的生產(chǎn)，使參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的共刺激分子和黏附分子上調(diào)[19]；下游發(fā)生的TLR信號(hào)主要通過(guò)髓樣細(xì)胞分化因子88（MyD88）依賴途徑和toll/IL-1受體域包含適配器蛋白誘導(dǎo)干擾素（IFN-β）兩條途徑，最終激活促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。

最近的研究表明，TLR4可以介導(dǎo)肝臟和腎臟纖維化，激活的TLR7有抗瘢痕增生效果。高表達(dá)的TLR4在KD中可通過(guò)Smad4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使TGF-β、CTGF和膠原蛋白表達(dá)增加，而TLR7激動(dòng)劑咪喹莫特能有效抑制術(shù)后KD的復(fù)發(fā)[20]，激活TLR7可以抑制瘢痕的形成。這表明TLR7和Smad4蛋白對(duì)影響KD的TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路可以發(fā)揮關(guān)鍵作用。TLR4/7通過(guò)TGF-β誘導(dǎo)的Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加Smad7蛋白水平、降低Smad4基因表達(dá)，抑制KD的發(fā)生，為KD的研究提供更多的信息和治療途徑[21]。

11 Stat3蛋白

近年的研究發(fā)現(xiàn)，在KD組織和體外培養(yǎng)的KF中，磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3（Stat3）表達(dá)增強(qiáng)，用Stat3蛋白的小干擾RNA（siRNA）或用葫蘆素I抑制Stat3的激活，能降低KD膠原蛋白的生成及KF的增殖和遷移，這說(shuō)明Stat3在KD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，Stat3的抑制劑可抑制KF活性，可作為KD治療的靶點(diǎn)[22]。

12 熱休克蛋白47

熱休克蛋白47（HSP47）是已知的膠原特異性的分子伴侶，在膠原的生物合成中起著關(guān)鍵的作用，其在肝硬化、肺纖維化和腎小球硬化等各種纖維化疾病組織中表達(dá)上調(diào)。HSP47的負(fù)性調(diào)節(jié)，在動(dòng)物的KD模型中表現(xiàn)為膠原表達(dá)量相應(yīng)減少，HSP47的過(guò)度表達(dá)可以誘導(dǎo)KF中膠原蛋白的合成和過(guò)度積累，這不僅提出了一種可能的KD形成機(jī)制，而且還提供了KD和其他纖維增生性疾病潛在的基因治療可能[23]。

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Research Progress of Cell Signal Transduction Pathway in Keloids

XU Jingjing1,LI Yi1,ZONG Xianlei2,CAI

Jinglong2.1 Affiliated Hospital of Qinghai University,Xining 810001,China;2 Plastic Surgery Hospital,Peking Union Medical College&Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100144,China.Corresponding author:CAI Jinglong(E-mail:caijinglong@126.com）.

【Summary】Keloids,secondary to trauma,is a kind of skin disease with excessive connective tissue hyperplasia.It often happens in susceptible population.Spontaneous regression is considered to be extremely unlikely and it is easy to relapse after surgical resection.It is currently a challenging clinical problem of plastic surgery.The pathogenesis of KD is complex.It is the result of joint action of many factors,such as cytokine,cell signal transduction pathway,collagen metabolism,gene expression,cell proliferation and apoptosis,etc.In this paper,the cell signal transduction pathways and specific proteins related to KD were reviewed.

Keloids;Cell signal transduction pathway;Specific protein

R619+.6

B

1673－0364（2014）05－0282－03

2014年3月9日；修復(fù)日期：2014年4月15日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.05.014

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372063）；北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（7122138）。

810001青海省西寧市青海大學(xué)附屬醫(yī)院（徐靜靜，李毅）；100144北京市北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院（宗憲磊，蔡景龍）。

蔡景龍（E-mail：caijinglong@126.com）。