不同分子亞型雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌臨床分析

[摘要] 目的 探討雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（BPBC）各分子亞型的臨床病理特征及預(yù)后。 方法 回顧性分析116例BPBC患者的臨床資料，分析各分子亞型BPBC的臨床病理特征、臨床預(yù)后情況及第一癌與第二癌間各分子亞型的一致性。 結(jié)果 （1）檢出第一癌Luminal A型65例，Luminal B型17例，HER-2過(guò)表達(dá)型13例，TNBC型21例；第二癌Luminal A型67例，Luminal B型15例，HER-2過(guò)表達(dá)型10例，TNBC型24例。BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性。（2）腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)各亞型間比較均有顯著性差異（P < 0.05）。（3）各分子亞型的生存率比較均無(wú)明顯差異（P > 0.05）；TNBC型5年無(wú)病生存率顯著低于其他各分子亞型（P < 0.01）。結(jié)論 第一癌發(fā)病年齡早、腫瘤直徑大、病理組織學(xué)高分級(jí)和TNBC分子亞型是BPBC發(fā)病及預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌；分子亞型；生存率

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）19-0022-03

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）是指兩側(cè)乳房同時(shí)或先后發(fā)生獨(dú)立的原發(fā)性乳腺癌[1]。隨著醫(yī)療手段的不斷進(jìn)步，近年來(lái)乳腺癌患者的生存率不斷提高，而一側(cè)乳腺癌手術(shù)后另一側(cè)乳腺癌的發(fā)病率也隨之不斷增加。由于乳腺癌存在Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）型等多種不同的分子分型，故以臨床特征、病理診斷作為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)的乳腺癌分類方法主要用于指導(dǎo)BPBC的臨床治療的作用相對(duì)有限。為進(jìn)一步指導(dǎo)其臨床治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)價(jià)，本文擬通過(guò)從基因表達(dá)譜的角度對(duì)BPBC進(jìn)行分類，將其作為TNM腫瘤分期的重要補(bǔ)充和BPBC規(guī)范治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集1998年1月～2012年6月門診及住院收治的病理學(xué)確診為BPBC的116例患者作為研究對(duì)象。全部患者均符合依據(jù)Robbins、闡秀等提出的BPBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①部位：原發(fā)癌部位常位于對(duì)側(cè)乳腺外側(cè)象限實(shí)質(zhì)內(nèi)；②原發(fā)性病變：原位癌或原位癌演變?yōu)榻?rùn)癌狀態(tài)，是原發(fā)癌的可靠證據(jù)；兩側(cè)乳腺癌組織存在核分化程度差異或病理學(xué)類型完全不同是第二原發(fā)癌的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；③生長(zhǎng)方式：原發(fā)癌多為單發(fā)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；④首發(fā)乳腺癌術(shù)后5年以上，無(wú)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，兩側(cè)乳腺癌發(fā)生的間隔時(shí)間≤6個(gè)月為同時(shí)性BPBC，>6月者為異時(shí)性BPBC。

1.2 分子分型方法

1.2.1 檢驗(yàn)方法 全部病例均采用免疫組化法接受雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）檢測(cè)[3，4]。

1.2.2 檢驗(yàn)結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ER、PR及HER-2的檢驗(yàn)結(jié)果，將BPBC分為4種分子亞型，ER（+）/PR（+）、HER-2（-）為L(zhǎng)uminal A型；ER（+）/PR（+）、HER-2（+）為L(zhǎng)uminal B型；ER（-）、PR（-）、HER-2（+）為HER-2過(guò)表達(dá)型；全陰性為三陰性乳腺癌（TNBC）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)一致性采用Kappa檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.2 不同分子亞型BPBC第一癌的臨床病理特征比較

見(jiàn)表2。各分子亞型乳腺癌患者的家族病史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但發(fā)病年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)各亞型間比較均有顯著性差異（P < 0.05）。

2.3 BPBC第一癌與第二癌分子亞型的一致性分析

檢驗(yàn)結(jié)果顯示，BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性（K=0.47），其中以TNBC、Luminal A型的一致性程度最高。見(jiàn)表3。

2.4 不同分子亞型BPBC患者預(yù)后情況的比較

本組病例平均隨訪5.6年，隨訪觀察期間，死亡9例，其中包括Luminal A型4例，TNBC型3例，Luminal B型和HER-2過(guò)表達(dá)型各1例。由表4可見(jiàn)，各分子亞型的3年、5年生存率比較均無(wú)明顯差異（P > 0.05）；TNBC型5年無(wú)病生存率顯著低于其他各分子亞型（P < 0.01），而其他各亞型之間無(wú)差異（P均> 0.05）。

3 討論

隨著當(dāng)前分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和人類完整基因圖譜的公布，乳腺癌分子分型的研究也日益為更多的腫瘤學(xué)者所關(guān)注[5]。自1999年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）首次提出腫瘤分子分型的醫(yī)學(xué)概念以來(lái)，近年來(lái)包括乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、淋巴瘤等在內(nèi)的多種惡性腫瘤研究均引用了這一概念，其中乳腺癌分子分型的研究更在一定程度上決定了治療方案的選擇，尤其是內(nèi)分泌治療和分子靶向治療。

在臨床病理特征方面，各亞型之間只有發(fā)病年齡、腫瘤大小、病理組織學(xué)分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），本研究發(fā)現(xiàn)，BPBC患者具有較年輕的首發(fā)乳腺癌年齡，本研究各分子亞型中多數(shù)患者的發(fā)病年齡均≤50歲，這與Piccart Gebhart MJ、王合兵等[6，7]認(rèn)為年齡是雙側(cè)乳腺癌發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因子的結(jié)論基本一致。換言之，越年輕罹患乳腺癌、發(fā)生或發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越高，這與現(xiàn)代醫(yī)療手段發(fā)展，使患者生存期與癌癥危險(xiǎn)因素暴露時(shí)間的延長(zhǎng)也有一定關(guān)聯(lián)。Rakha EA等[8]研究也表明，單側(cè)乳腺癌起病后，對(duì)側(cè)發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)每年會(huì)增加0.5%～1%。研究結(jié)果提示：我國(guó)中青年女性乳腺癌患者的發(fā)病年齡多在50歲以下，預(yù)后效果不佳，臨床需進(jìn)一步加強(qiáng)乳腺癌的早期診斷，同時(shí)進(jìn)行廣泛的科普宣傳并加強(qiáng)體檢篩查工作，提高廣大婦女的防癌意識(shí)，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、徹底根治。從腫瘤大小、病理組織學(xué)分級(jí)角度分析，TNBC型乳腺癌患者中，28.6%的患者腫瘤直徑>5.0 cm，腫瘤組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的患者遠(yuǎn)高于其他分子亞型，達(dá)52.3%。Birnbaum D等[9]報(bào)道TNBC型乳腺癌低分化的患者占57.9%～66.1%，也與本研究結(jié)果相接近，這也表明TNBC型患者診斷時(shí)多表現(xiàn)為局部晚期、分化差、惡性度高，失去早期徹底根治的機(jī)會(huì)，增加了預(yù)后不良的幾率。

由于BPBC第一癌與第二癌在分子亞型上具有良好的一致性（K=0.47>0.04），故本文在判斷BPBC臨床預(yù)后的過(guò)程中，選擇以第一癌的分子亞型診斷為基礎(chǔ)。其中，Luminal A型和TNBC在兩側(cè)乳腺癌間的一致性明顯高于Luminal B型、HER-2型，這與Brown M等[10]關(guān)于1 407例BPBC的研究結(jié)果相一致。王婷、劉堯等[11，12]研究也指出，Luminal A型、TNBC在兩側(cè)乳腺癌分子亞型上具有較高的一致性，可能與其自身因素具有較高的關(guān)聯(lián)性，尤其是發(fā)病間隔期較短的BPBC因長(zhǎng)期受到相同環(huán)境、基因及內(nèi)分泌等的影響，在HR、HER表達(dá)等方面通常也表現(xiàn)出較大的相似性，第一癌治療期內(nèi)機(jī)體產(chǎn)生的耐藥性可能也是影響相同分子亞型第二癌發(fā)生的重要因素。觀察發(fā)現(xiàn)，不同分子亞型的乳腺癌在生存方面存在一定差異，其中以TNBC型乳腺癌的預(yù)后效果最差，隨訪期間死亡率達(dá)14.3%，5年無(wú)病生存率為47.6%，遠(yuǎn)低于其他各分子亞型；而其他各分子亞型的生存期、無(wú)病生存期比較均無(wú)明顯差異。Ang L、Arora S等[13，14]關(guān)于TNBC分子亞型單側(cè)乳腺癌的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，TNBC型乳腺癌具有腫瘤體積大、組織學(xué)分級(jí)較高、腫瘤細(xì)胞多表達(dá)basal細(xì)胞角蛋白（CK5/6、CK17）等生物學(xué)特征，較非TNBC患者無(wú)瘤生存和總生存期均顯著降低，較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肝和肺轉(zhuǎn)移，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，可能有獨(dú)特的轉(zhuǎn)移機(jī)制。由此表明，TNBC分子亞型也可作為BPBC一項(xiàng)極其重要的預(yù)后預(yù)測(cè)因子臨床應(yīng)用，值得進(jìn)一步深入研究[15]。

綜上所述，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分子分型，一定程度上可準(zhǔn)確反映與分析各分子亞型的臨床病理特征，提高臨床預(yù)后情況預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要的參考價(jià)值。研究結(jié)果也提示：第一癌發(fā)病年齡早、腫瘤直徑大、病理組織學(xué)高分級(jí)是BPBC發(fā)病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，TNBC分子亞型可作為BPBC患者臨床預(yù)后的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)予以關(guān)注和應(yīng)用[16，17]。當(dāng)然，由于入組病例數(shù)有限，隨訪時(shí)間相對(duì)偏短，要在臨床工作中更深入地探討不同分子亞型與BPBC臨床治療、預(yù)后間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本量的長(zhǎng)期隨訪觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 安維偉，尤奎成. 雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌12例臨床分析[J]. 河南外科學(xué)雜志，2010，16（5）：3-6.

[2] 李樹(shù)玲. 乳腺腫瘤學(xué)[M]. 第2版. 北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007：514-517.

[3] 張晟，張霄蓓，郝曉甍，等. 565例雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌臨床病理特征分析[J]. 腫瘤防治研究，2012，39（6）：632-636.

[4] 何建軍. 雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌2942例薈萃分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（5）：8-10.

[5] 莊新榮，王彤，張勤，等. 雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的分子生物學(xué)特征[J]. 腫瘤，2011，31（11）：1031-1035.

[6] Piccart Gebhart MJ，Procter M，Leyland Jones B，et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med，2005，353（16）：1659-1672.

[7] 王合兵，肖堅(jiān)，陳文新，等. 雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌6例臨床分析[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2011，17（8）：636-637.

[8] Rakha EA，El-sayed ME，Green AR，et al. Prognostic markers in triple- negative breast cancer[J]. Cancer，2007，109（1）：25-32.

[9] Birnbaum D，Bertucci F，Ginestier C，et al. Basal and luminal breast cancers：basic or luminous？[J]. Int J Oncol，2004，25（2）：249-258.

[10] Brown M，Bauer K，Pere M. Tumor marker phenotype concordance in second primary breast cancer，California，1999-2004[J]. Breast Cancer Res Treat，2010，120（1）：217-227.

[11] 王婷，馬云. Bcl-2在三陰性乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（29）：44-46.

[12] 劉堯，劉文超，陶玉榮. HER2過(guò)表達(dá)與乳腺癌治療的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（1）：182-184.

[13] Ang L，Deng Z，Shatseva T，et al. MicroRNA miR-93 promotes tumor growth and angiogenesis by targeting integrin-beta 8[J]. Oncogene，2011，30（7）：806-821.

[14] Arora S，Ranade AR，Tran NL，et al. MicroRNA-328 is associated with non-small cell lung cancer （NSCLC） brain metastasis and mediates NSCLC migration[J]. Int J Cancer，2011，129（11）：2621-2631.

[15] 張敬，鐘青，趙長(zhǎng)嘯，等. 雙側(cè)同時(shí)性原發(fā)性乳腺癌一例[J]. 中國(guó)腫瘤外科雜志，2012，4（3）：189-190.

[16] 溫曉媛. 乳腺癌48例病理分析[J]. 臨床合理用藥雜志，2012，5（3A）：138.

[17] 張鵬，劉瑞磊，姜華，等. 三陰乳腺癌細(xì)胞-樹(shù)突狀細(xì)胞融合疫苗抗腫瘤免疫效應(yīng)[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（6）：778-783.

（收稿日期：2013-02-04）