2型糖尿病與非酒精性脂肪肝、脂肪細(xì)胞因子相關(guān)性研究

[摘要] 目的 研究2型糖尿?。═2DM）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）與脂肪細(xì)胞因子的相關(guān)性。 方法 對(duì)健康對(duì)照組（A組）、NAFLD組（B組）、T2DM組（C組）及T2DM伴NAFLD組（D組）肝功能、血脂、血糖、胰島素水平、血尿酸、脂聯(lián)素（ANP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果 與A組相比，B、C、D組ANP明顯下降（P < 0.01），TNF-α明顯升高（P < 0.01），D組與B、C組相比，ANP下降（P < 0.01），TNF-α上升（P < 0.01）。 結(jié)論 脂肪細(xì)胞因子參與T2DM、NAFLD病理生理過程，恢復(fù)脂肪細(xì)胞因子的水平是非常有意義的。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；脂肪細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）14-0010-03

2型糖尿病（T2DM）與非酒精性脂肪肝（NAFLD）關(guān)系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有T2DM[1]。T2DM患者普遍存在脂肪組織尤其是腹部脂肪過度堆積，在肝臟導(dǎo)致脂代謝異常，引起肝臟胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[2-4]。另外脂肪細(xì)胞因子水平的變化也參與了肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)病。為此本研究的目的是探討T2DM、NAFLD及脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年本院體檢中心體檢人群126例，其中健康者（A組）56例，男27例，女29例，年齡30～63歲；NAFLD組（B組）70例，男36例，女34例，年齡29～60歲。NAFLD診斷符合文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)。以1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2011年9月～2012年9月住院的T2DM患者167例。根據(jù)腹部B超將患者分為T2DM組（C組）和T2DM伴NAFLD組（D組）。C組92例，男48例，女44例，年齡40～73歲；D組75例，男40例，女35例，年齡32～67歲。

1.2 方法

入選者行詳細(xì)的病史采集及體格檢查。禁食12 h后于次日晨測(cè)量身高、體重、腰圍、血壓，計(jì)算體重指數(shù)。所有研究對(duì)象留取空腹血樣做生化指標(biāo)測(cè)定，用自動(dòng)生化分析儀（日立7180）檢測(cè)肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法檢測(cè)血糖水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)胰島素水平（Elecsys-2010），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能評(píng)估：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。胰島B細(xì)胞功能評(píng)估（HOMA-β）=20×空腹胰島素（mU/L）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。采用ELISA法測(cè)定脂聯(lián)素（ANP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（藥盒美國GBD公司），糖化血紅蛋白（HbA1c）測(cè)定采用MQ-2000糖化血紅蛋白分析儀。應(yīng)用腹部超聲（西門子亞當(dāng)）判斷肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型，辨別彌漫性脂肪肝程度[5]。

代謝綜合征：采用2007年中國成人血脂異常防治指南中關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰圍男性>90 cm，女性>85 cm；血脂異常：TG≥1.7 mmol/L，或HDL-C<1.04 mmol/L，或既往服用降血脂藥物；血壓升高：血壓≥130/85 mmHg或既往有高血壓史；糖代謝異常：FPG≥6.1 mmol/L，或2 hPG≥7.8 mmol/L，或既往有糖尿病史。

冠心病：臨床根據(jù)癥狀、心電圖及心臟彩超、冠脈造影等檢查診斷為冠心病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，用非參數(shù)檢驗(yàn)分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的臨床特征

研究人群的一般特征見表1。B組年齡明顯低于C、D組（P < 0.01），而C、D組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組體重、體重指數(shù)、腰圍、血脂、胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、肝酶、血尿酸水平顯著高于A組（P < 0.01），胰島β細(xì)胞功能評(píng)估顯著低于A組（P < 0.01）。B組空腹胰島素水平、膽固醇、三酰甘油、血尿酸水平、ALT、GGT高于C組（P < 0.01），D組體重、腰圍、空腹胰島素水平、三酰甘油、胰島素抵抗指數(shù)、ALT、GGT顯著高于C組（P < 0.01），其血壓、胰島素抵抗指數(shù)高于B組（P < 0.01）。

2.2 各組脂聯(lián)素、TNF-α及CRP的比較

B、C、D組脂聯(lián)素中位水平分別為128.98 μg/mL、133.87 μg/mL及86.32 μg/mL，與A組（365.63 μg/mL）相比，逐漸下降（P < 0.01），中位TNF-α水平（A、B、C、D組分別為548.65 pg/mL、967.39 pg/mL、982.90 pg/mL和1388.66 pg/mL）逐漸升高（P < 0.01）。B組與C組脂聯(lián)素水平、TNF-α水平、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組較B、C組脂聯(lián)素下降更明顯（P < 0.01），TNF-α水平上升明顯（P < 0.01）。

2.3 各組代謝綜合征各組分及冠心病的患病情況

見表2。B、C、D組中，中心性肥胖、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常及冠心病的患病情況明顯高于A組（P < 0.01）。B組與C組相比，糖代謝異常有明顯差異（P < 0.01），中心性肥胖高于C組（P < 0.05），血壓升高、血脂異常、冠心病患病情況與T2DM組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。D組血壓、血脂、冠心病的患病情況明顯高于B、C組（P < 0.01），中心性肥胖高于C組（P < 0.05）。

3討論

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖癥、糖脂代謝紊亂相關(guān)的NAFLD發(fā)病率不斷上升，與普通人群相比，NAFLD患者預(yù)期壽命縮短，Admas等對(duì)420例社區(qū)確診的NAFLD患者隨訪7.6年發(fā)現(xiàn)， 53例（12.6%）患者死亡，總死亡率顯著高于普通人群。主要死亡原因?yàn)閻盒阅[瘤 15例，28%，冠心病 13例，25% 和肝病 7例，13%。如將入選時(shí)已有肝硬化的患者剔除，則只有2例死于肝病，因此NAFLD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心血管疾病的危險(xiǎn)性顯著增高。此外，隨訪中91例（22%）發(fā)生糖尿病，96例（23%）發(fā)生血脂紊亂，94例（22%）發(fā)生高血壓，這些代謝紊亂無疑進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD患者冠心病的發(fā)生[7]。本研究顯示，B組中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常、冠心病的患病情況顯著高于A組（P < 0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常及冠心病患病情況與C組無明顯差異，而D組HOMR-IR、各代謝紊亂、冠心病的患病情況顯著高于B、C組，有疊加效應(yīng)預(yù)示T2DM合并NAFLD危害程度更嚴(yán)重。一方面，T2DM是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通過胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致糖耐量減退，甚至發(fā)展成糖尿病，二者既可能為一個(gè)病因的兩個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn)，又可能具有相互促進(jìn)鏈?zhǔn)綈盒匝h(huán)關(guān)系[8-11]，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，與人們體力活動(dòng)減少，脂肪攝入過多有關(guān)。

脂聯(lián)素是具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂肪細(xì)胞因子，體外培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，氧化應(yīng)激抑制脂聯(lián)素mRNA表達(dá)和脂聯(lián)素分泌，而脂聯(lián)素又可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，在肥胖患者中同樣也證實(shí)脂肪組織中TNF-α表達(dá)升高。在脂肪組織中可能存在FFA升高或浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧簇（ROS），使脂肪細(xì)胞因子分泌紊亂[12]。引起肝細(xì)胞抗損傷能力下降，同時(shí)加劇了胰島素抵抗程度并參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。脂肪組織是胰島素作用的重要外周器官，而胰島素抵抗是發(fā)生T2DM及NAFLD的病理基礎(chǔ)。本研究也證實(shí)了NAFLD組脂聯(lián)素水平下降，TNF-α水平升高，并且與T2DM相似，而T2DM合并NAFLD組脂聯(lián)素水平較NAFLD組與T2DM組更低，TNF-α水平較前兩組升高。本研究顯示，三酰甘油及TNF-α是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些脂肪細(xì)胞因子水平的改變與機(jī)體的氧化應(yīng)激存在顯著相關(guān)性，因而除了改變不良生活方式，治療基礎(chǔ)疾病，減輕胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性外，降低氧化應(yīng)激、恢復(fù)脂肪細(xì)胞因子的水平是非常有意義的[13]。隨著對(duì)脂肪細(xì)胞因子作用的機(jī)制深入研究，必將有利地促進(jìn)T2DM、NAFLD等肥胖相關(guān)性疾病的病理生理的研究，進(jìn)而探索預(yù)防和治療潛在藥物靶點(diǎn)，開發(fā)脂肪組織特異性高、穩(wěn)定性好、毒性低的治療用藥應(yīng)用于臨床。

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（收稿日期：2012-12-05）