抗磷脂綜合征18例臨床分析

張悅 朱德生 管陽太

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種非器官特異性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的動靜脈血栓、病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)、中晚期死胎）和血小板減少，以血清中存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）為特征。aPL包括抗心磷脂抗體（anti－cardiolipin antibody，aCL）、狼瘡抗凝物（lupus anti－coagulant，LA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti－beta 2glycoprotein I antibody，aβ2GP－Ⅰ）。本研究總結(jié)分析了2008－01－2012－06以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)就診于作者醫(yī)院神經(jīng)科的18例APS病例的臨床資料，以提高對本病的認識。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 2008－01－2012－06以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)就診于作者醫(yī)院神經(jīng)科的APS患者18例，均符合2006年國際會議修訂的APS診斷與分型標準［1］。其中男3例、女15例，發(fā)病年齡17～66歲，中位年齡37歲；確診時病程3.5個月～2年，平均15個月。2例有多次流產(chǎn)史，1例有妊高征、多次胎死宮內(nèi)史。

1.2 方法 回顧性分析本組病例的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查、組織病理學(xué)及治療等相關(guān)資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 18例患者中頭痛9例（50%），頭痛伴頭暈8例（44.4%），視物模糊3例（16.7%），肢體無力11例（61.1%），發(fā)作性意識障礙4例（22.2%），發(fā)作性肢體抽搐4例（22.2%），舞蹈樣發(fā)作1例（5.6%），認知障礙1例（5.6%）。

2.2 血栓事件 18例患者中合并血栓形成者15例（83.3%），其中動脈血栓7例（38.9%），靜脈血栓5例〔22.2%，其中靜脈血栓合并動脈閉塞1例（5.6%）〕，微血栓3例（16.7%）。7例動脈血栓患者均為腦梗死，其中1例合并心肌梗死。5例靜脈血栓患者中，顱內(nèi)靜脈竇血栓4例（22.2%），靜脈竇合并視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞1例（5.6%）。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn) 18例患者影像學(xué)檢查均呈異常改變，其中10例行頭顱CT檢查，16例行頭顱磁共振（MR）檢查，包括12例MRI平掃、9例頭顱／頸部磁共振動脈成像（magnetic resonance angiography，MRA）、8例頭顱磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）。行CT檢查的10例中，2例多發(fā)腦梗死，2例單發(fā)梗死（1例丘腦、1例內(nèi)囊后肢），1例CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）示左側(cè)大腦半球改變，考慮梗死后再灌注；1例CT血管成像（computerized tomography angiography，CTA）示右側(cè)頸部動脈虹吸段閉塞，右側(cè)額頂葉大面積梗死灶；4例未見明顯異常。16例MR檢查中，MRI示:8例示腔隙灶、大面積梗死灶或缺血軟化灶，廣泛分布于大腦皮層、皮層下、腦室周圍及基底節(jié)區(qū)等，呈單發(fā)或多發(fā)改變；3例示白質(zhì)脫髓鞘，分布于雙側(cè)額、頂、顳、枕葉等不同部位；2例示局部腦組織萎縮、腦溝裂增寬；1例未見明顯異常。MRA示:6例可見單側(cè)大腦中動脈狹窄或閉塞，1例左側(cè)大腦中動脈多條分支閉塞，部分分支狹窄；2例未見明顯異常。MRV示:2例左側(cè)橫竇及竇匯區(qū)小血栓，2例上矢狀竇血栓形成，1例乙狀竇、下矢狀竇栓塞，3例未見明顯異常。圖1為1例18歲女性APS患者的影像學(xué)表現(xiàn)，該患者因反復(fù)頭痛、頭暈，伴惡心嘔吐2個月余而就診。

2.4 實驗室檢查 18例患者均行血液風(fēng)濕免疫學(xué)檢測，其中12例僅檢測了aCL，6例對三種抗體均進行了檢測。aCL陽性16例，aβ2GP－Ⅰ陽性4例，LA陽性1例，其中aCL和aβ2GP－Ⅰ均陽性2例

2.5 組織病理學(xué) 18例中4例取外踝皮膚活組織檢查。光鏡下可見2例示真皮淺層小血管壁周圍輕度水腫及少量炎性細胞浸潤，管腔內(nèi)未見血栓（圖2A）；1例示真皮淺層小血管輕度擴張充血，未見血管炎改變；1例示鱗狀上皮各層未見異常，皮下結(jié)構(gòu)組織中少量淋巴細胞浸潤；電鏡下可見:1例示皮膚組織上皮細胞結(jié)構(gòu)清楚，毛細血管管壁增厚，部分小血管整個管腔閉塞（圖2B）；2例示上皮下結(jié)締組織內(nèi)大部分小血管壁增厚，少數(shù)小血管管腔閉塞；1例示上皮下小血管壁增厚，血管壁結(jié)構(gòu)紊亂。1例取頂葉腦組織活檢，光鏡下可見灶性軟化，間質(zhì)淤血，灶性出血；電鏡示腦組織內(nèi)部分區(qū)域血管外腦細胞間隙有大量紅細胞堆積，少數(shù)神經(jīng)元局灶變性，部分神經(jīng)髓鞘凸出或局灶脫髓鞘。圖2為上例18歲女性APS患者皮膚活檢病理表現(xiàn)。

2.6 治療及療效 本組病例中，2例予阿司匹林抗血小板聚集治療，3例予華法林抗凝治療，2例予華法林＋阿司匹林治療，6例華法林＋糖皮質(zhì)激素（以下簡稱“激素”）治療，2例華法林＋阿司匹林＋激素治療，2例華法林＋激素＋硫唑嘌呤治療，1例羥氯喹＋激素＋硫唑嘌呤治療，1例病情急劇惡化而自動放棄治療。17例經(jīng)治療后病情均得以不同程度緩解，出院隨訪至今，2例病情反復(fù)2次住院治療，余病情未見明顯波動。

圖1 1例18歲女性APS患者的MRI T2表現(xiàn):左側(cè)大腦半球高信號影

圖2 1例18歲女性APS患者皮膚活檢病理表現(xiàn)

3 討論

APS是以血清aPL陽性為特點的一組臨床癥候群，1983年由Hughes首先報道。1999年APS國際會議首次制定了APS診斷標準的初稿（Sapporo標準）［2］。2006年國際APS分類診斷標準更新修訂會議提出修改意見［1］，診斷APS必須同時具備至少1項臨床標準和1項實驗室標準，修訂標準增加了IgG和IgM型aβ2GP－Ⅰ檢測結(jié)果，同時將實驗室檢查2次陽性結(jié)果間隔時間增加至12周。本組病例均符合修訂后的APS診斷標準。APS多見于年輕人，男女發(fā)病率之比1∶9，女性年齡中位數(shù)30歲［3］。歐洲一項納入1000例APS患者的大型臨床研究中顯示，男女發(fā)病比率為1∶4.5［4］。本組資料顯示女性高發(fā)，男女發(fā)病比率1∶5，與歐洲報道相符。

既往研究顯示有血栓形成的患者aPL陽性率增高，且血栓形成危險度與抗體滴度正相關(guān)，強化了二者呈因果關(guān)系的力度［5］。aPL致血栓形成的具體機制尚未明確，目前認為可能通過以下機制發(fā)揮作用:（1）內(nèi)皮激活及氧化介導(dǎo)的免疫損傷；（2）血小板活化及減少；（3）抑制蛋白C抗凝途徑；（4）活化補體級聯(lián)反應(yīng)［6－7］。aβ2GP－Ⅰ是血栓形成的獨立危險因素（Ⅱ級證據(jù)），aβ2GP－Ⅰ診斷APS的特異性高于aCL（Ⅱ級證據(jù)）［1］。3%～10%的 APS患 者 可 能 僅 有 aβ2GP－Ⅰ 陽 性 （Ⅰ 級 證 據(jù) ）［1］。Danowski等［8］的研究顯示并未發(fā)現(xiàn)LA作為獨立危險因素參與APS血栓事件的發(fā)生。本研究中，16例 aCL 陽 性 （88.9%），4 例 aβ2GP－Ⅰ 陽 性（66.7%），1 例 LA 陽 性 （16.7%），提 示 aCL 和aβ2GP－Ⅰ可能是診斷APS較為敏感的指標。15例血栓形成患者中，aCL陽性9例（包括2例aCL和aβ2GP－Ⅰ同時陽性）；6例行aβ2GP－Ⅰ和 LA 檢測的患者中有4例發(fā)生血栓事件，此4例aβ2GP－Ⅰ全部陽性，LA均為陰性，提示aβ2GP－Ⅰ與血栓形成的關(guān)系可能更為密切。

APS基本病理改變?yōu)楦骷壯軆?nèi)血栓形成而非血管炎，目前尚缺乏統(tǒng)一的APS病理診斷標準。本組資料中，癲癇、舞蹈樣發(fā)作、認知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提示與微血管病變有關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示3例為白質(zhì)脫髓鞘，8例示腦內(nèi)病變主要位于大腦皮層、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)等部位，病灶數(shù)目、形態(tài)均無特異性，以單一發(fā)病機制無法解釋。皮膚活檢示3例真皮淺層小血管不同程度閉塞，1例管壁充血，結(jié)構(gòu)紊亂。上述資料提示APS相關(guān)腦梗死或缺血更可能以中樞血栓性微血管病變?yōu)橹?。中樞微血管病變APS影像學(xué)以腦白質(zhì)損害為主，此類APS可借助皮膚活檢進一步明確。

APS神經(jīng)系統(tǒng)損害有多種表現(xiàn)，包括腦血管疾?。ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成）的表現(xiàn)、癲癇、癡呆、認知障礙、偏頭痛、精神異常、舞蹈病、類多發(fā)性硬化樣表現(xiàn)、橫貫性脊髓炎及眼部癥狀等［9］。目前認為可能與aPL和神經(jīng)元髓鞘上的磷脂抗原結(jié)合而改變其結(jié)構(gòu)、干擾細胞功能有關(guān)。腦血管疾病是繼靜脈血栓之后APS的第二大臨床表現(xiàn)群。本研究中腦血管疾病12例（66.7%），發(fā)生率居本組病例之首，與文獻報道相符［10］。主訴頭痛的患者9例，其中偏頭痛3例，提示頭痛也是APS常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。血栓形成是APS的突出特點之一，靜脈血栓常見于下肢深靜脈，動脈血栓多見于腦部及上肢［3］。本研究中有12例血栓形成累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦動脈血栓形成8例（包括靜脈血栓合并動脈閉塞1例），神經(jīng)影像學(xué)顯示全部為大腦中動脈狹窄或閉塞，提示較大的分支血管易受累，大腦中動脈最為常見，與文獻報道一致［10］。

APS的治療原則是對癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)［3］。無癥狀aPL陽性患者無需特殊治療。aPL陽性伴血栓形成或病態(tài)妊娠史等高危因素的患者應(yīng)予抗血栓治療。激素及免疫抑制劑等不作為APS常規(guī)治療。在感染、疾病活動等誘發(fā)的重癥APS的治療中，一般主張抗凝聯(lián)合大劑量激素短期沖擊治療，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白可能有效［3］。羥氯喹可以減少aPL生成，同時有抗血小板聚集的作用，常用于常規(guī)治療無效的病例。本研究中18例患者均以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，血栓形成發(fā)生率高，主要采用抗凝和／或抗血小板治療，11例聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療。1例因合并癥多，病情短期內(nèi)迅速進展而放棄治療。17例經(jīng)治療后病情緩解，隨訪至今，2例癥狀出現(xiàn)波動再次治療，余均未見反復(fù)。上述資料提示APS合并血栓的患者應(yīng)積極抗栓治療，但最佳治療時間尚不明確。長期抗凝會增加出血機會，應(yīng)注意監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。目前尚缺乏有關(guān)APS的前瞻性研究資料，預(yù)防APS血栓復(fù)發(fā)的治療有待進一步明確。

［1］Miyakis S，Locksin MD，Atsumi T，et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome （APS）［J］.J Thromb Haemost，2006，4:295－306.

［2］Wilson WA，Gharavi AE，Koike T，et al.International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome:report of an international workshop［J］.Arthritis Rheum，1999，42:1309－1311.

［3］中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（6）:407－410.

［4］Cervera R，Piette JC，F(xiàn)ont J，et al，Antiphospholipid syndrome:clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000patients［J］.Arthritis Rheum，2002，46（4）:1019－1027.

［5］Wendy Lim MD，Mark A，Crowther MD.Management of Antiphospholipid Antibody Syndrome［J］.美國醫(yī)學(xué)會雜志中文版，2007，26（1）:39－45.

［6］Pengo V，Ruffatti A，Legnani C，et al.Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high risk antiphospholipid antibody profile:a multicenter prospective study［J］.Blood，2011，14（9）:178－181.

［7］Mulligan A，McAuley C.Thrombosis and psychosis possible association with the antiphospholipid syndrome and anticardiolipin antibodies［J］.Pediatr Int，2009，102（2）:61－62.

［8］Danowski A，de Azevedo MN，de Souza Papi JA，et al.Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2009，36（6）:1195－1199.

［9］Mayer M，Cerovec M，Rado?M，et al.Antiphospholipid syndrome and central nervous system［J］.Clin Neurol Neurosurg，2010，112（7）:602－608.

［10］程正平，吳杰.抗磷脂抗體綜合征相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31:3856－3858.