原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的變化及相關(guān)性研究

楊 帆，徐冰馨， 郭 平，陸怡德

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科，上海200025)

血漿同型半胱氨酸(homocysteinemina，Hcy)水平升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，與發(fā)生心腦血管事件的風險呈正相關(guān)［1］。Graham等［2］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和Hcy水平升高在導致心腦血管事件上具有顯著的協(xié)同作用。2010年頒布的修訂版《中國高血壓防治指南》［3］，以我國近年來心血管疾病流行病學研究結(jié)果和高血壓大規(guī)模隨機臨床試驗為依據(jù)，參考國內(nèi)外研究進展，將血Hcy水平升高與年齡、吸煙、早發(fā)心血管家族史、腹型肥胖、血糖血脂異常等共同列為高血壓患者心血管事件的危險因素。在降壓治療的同時，有效防治以上危險因素可以延緩高血壓亞臨床靶器官損害、減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。故我們探討了Hcy水平與高血壓之間的關(guān)系，分析了其與亞臨床靶器官損害之間的內(nèi)在聯(lián)系。

材料和方法

一、對象

選擇2012年1月至6月間上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院住院的原發(fā)性高血壓患者106例，其中男68例、女38例，年齡17～82歲，均符合2010年修訂版的《中國高血壓防治指南》［3］的診斷標準，且排除了前1個月內(nèi)服用葉酸、甲氨蝶呤、維生素B6、維生素B12、茶堿等影響Hcy檢測的藥物的患者。以超聲心動圖［左室重量指數(shù)(LVMI)男≥125g/m2、女≥120 g/m2］、頸動脈超聲［頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)≥0.9mm或有動脈粥樣斑塊］、估算的腎小球濾過率［iGFR＜60mL/(min·1.73 m2)］作為是否存在靶器官損傷的判斷標準，將患者分為單純高血壓組、高血壓伴左心室肥厚組、高血壓伴頸動脈硬化組及高血壓伴iGFR降低組(若患者同時存在2種或2種以上的靶器官損傷，則歸入各組分別統(tǒng)計)。所有患者均同時檢測血糖(FPG)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等項目，測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)。

二、方法

1.生化項目檢測 入選者清晨空腹抽取靜脈血，離心檢測。血漿Hcy采用免疫熒光偏振法進行檢測，儀器為雅培公司Axsym免疫分析儀及配套試劑(批號10151UP00);其余項目均采用貝克曼-庫爾特公司DxC800全自動生化分析儀及配套試劑進行檢測。

2.其他項目 血壓根據(jù)《中國高血壓防治指南》［3］在標準條件下按統(tǒng)一規(guī)范測量患者的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP);頸動脈超聲從頸總動脈起始部，觀察頸動脈壁有無斑塊及斑塊形態(tài)和大小、管腔有無狹窄、內(nèi)膜有無增厚;使用超聲心動圖(UCG)測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、舒張期室間隔厚度(IVST)和舒張期左室后壁厚度(PWT)，根據(jù)Devereux公式計算左室心肌重量(LVM)，并聯(lián)合體表面積(BSA)計算左室重量指數(shù)(LVMI)。LVM(g)=0.8× 1.04［(LVDd+IVST+PWT)3－LVDd3］+0.6;LVMI(g/m2)=LVM/BSA。iGFR采用99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法測定。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、Hcy與傳統(tǒng)心血管危險因素、靶器官損害之間的關(guān)系

Hcy與各靶器官損害呈明顯正相關(guān)(P＜0.05)，且與傳統(tǒng)心血管危險因素(性別、年齡、吸煙、SBP、FPG、Cr)明顯相關(guān)(P＜0.05)。見表1。

二、單純高血壓組與高血壓伴靶器官損害各組心血管危險因素比較

由表2可見，各組間性別、BMI、DBP、血脂差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而各靶器官損害組的Hcy水平明顯高于單純高血壓組(P＜0.05)。高血壓伴頸動脈硬化組Hcy、年齡、FPG、iGFR與單純高血壓組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

三、多因素logistic回歸模型分析

高血壓伴頸動脈硬化組以有無頸動脈粥樣硬化為因變量，選擇單因素分析中存在差異的年齡、FPG、iGFR和Hcy為自變量，進行多元logistic回歸分析。結(jié)果表明只有年齡進入回歸方程，由此說明年齡是高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。見表3。若按照美國心臟病協(xié)會制定的Hcy異常臨界值標準(＞15μmol/L)將Hcy區(qū)分為正常和升高再做統(tǒng)計。結(jié)果表明Hcy和年齡一同進入方程。由此說明在其他因素固定不變的情況下，高血壓伴Hcy升高者罹患頸動脈粥樣硬化的風險比Hcy正常者高出2.74倍。見表4。

表1 Hcy與傳統(tǒng)心血管危險因素、靶器官損害之間的相關(guān)性

表2 單純高血壓組與高血壓伴靶器官損害組各危險因素的比較

表3 高血壓伴頸動脈硬化組多因素logistic回歸分析

表4 高血壓伴頸動脈硬化組以Hcy區(qū)分后多因素logistic回歸分析

討 論

2009年歐洲心臟病學會年會(ESC)上對歐洲高血壓指南做出了新的更新，強調(diào)了對高血壓患者總體心血管風險評估，且更重視對亞臨床靶器官損害的評估。篩查亞臨床靶器官損害患者，及早診斷相關(guān)心、腦、腎疾病，有助于在臨床高血壓治療中采用最佳治療方案，最大程度保護器官，延緩終末期疾病的進展。

本研究是以原發(fā)性高血壓患者為研究對象，采用回顧性的研究方法，以超聲心動圖、頸動脈超聲、iGFR作為評判是否存在靶器官損害的標準，評價Hcy和傳統(tǒng)心血管危險因素(吸煙史、肥胖、FPG、血脂異常)之間的關(guān)系，分析其與亞臨床靶器官損害之間的內(nèi)在聯(lián)系。結(jié)果顯示，Hcy與靶器官損害、性別、年齡、吸煙、SBP、FPG等均成呈顯著相關(guān)。通過對4組高血壓人群各危險因素的比較，各靶器官損害組的Hcy明顯高于單純高血壓組，且各組均值都高于美國心臟病協(xié)會制定的異常臨界值標準(＞15μmol/L)，表明Hcy升高可能與靶器官損害的發(fā)生和進程存在關(guān)聯(lián)，可以通過監(jiān)測Hcy水平來預估發(fā)生靶器官損害的風險。此外，高血壓伴頸動脈硬化組年齡、Hcy、FPG、iGFR與單純高血壓組比較差異均有統(tǒng)計學意義。進一步以有無頸動脈粥樣硬化為因變量，年齡、FPG、iGFR和 Hcy為自變量，進行多元logistic回歸分析。結(jié)果表明只有年齡進入回歸方程，年齡是高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。若按照異常臨界值標準(＞15μmol/L)將Hcy區(qū)分為正常和升高再做統(tǒng)計，那么Hcy與年齡一同進入方程，表明在其他因素固定不變的情況下，高血壓患者伴Hcy異常升高者罹患頸動脈粥樣硬化的風險比Hcy正常者高出2.74倍。另有研究［4-5］報道，Hcy受到年齡、性別、吸煙、遺傳因素等生理變異的影響，此方面需今后進一步累計補充資料與數(shù)據(jù)。

Boushey等［6］通過 Meta分析指出:Hcy增加5μmol/L，患冠心病的危險性就增加 1.6～1.8倍;Fallon等［7］通過前瞻性流行病學調(diào)查結(jié)果也得出類似的結(jié)論:Hcy每升高4.7μmol/L，腦血管事件發(fā)生率增加20%～40%。因此，對于臨床實驗室而言，需要關(guān)注Hcy檢測的標準化及其量值溯源，確保檢驗結(jié)果的足夠準確。2010年，美國國家標準與技術(shù)研究院(NIST)采用檢驗醫(yī)學溯源聯(lián)合委員會(JCTLM)認可的參考測量程序為Hcy一級參考物質(zhì)SRM 1955賦值，同時美國疾病控制中心(CDC)使用雅培公司Axsym免疫分析儀的熒光偏振免疫檢測法(FPIA)檢測該參考物質(zhì)，確定的信息值(information value)作為SRM 1955的特性值涵蓋在NIST分析證書中。雅培公司依據(jù)歐共體體外診斷醫(yī)學產(chǎn)品通則(IVDD)，其校準品值在計量上可追溯至較高水平的參考物質(zhì)，通過SRM 1955傳遞檢驗結(jié)果的準確性，保證此次研究結(jié)果的溯源性。

高血壓的治療目的不僅僅是降血壓，更重要的是保護靶器官，延緩和逆轉(zhuǎn)心室肥厚。而有效控制Hcy水平可減少心血管事件的發(fā)生和死亡率，預防或延緩靶器官的損傷，對高血壓的長期防治具有重要臨床使用及參考價值。

［1］Guilliams TG.Homocysteine-a risk factor for vascular diseases:guidelines for the clinical practice ［J］.JANA，2004，7(1):11-24.

［2］Graham IM，Daly LE，Refsum HM，etal.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project［J］.JAMA，1997，277(22):1775-1781.

［3］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中國醫(yī)學前沿雜志(電子版)，2011，3(5):42-93.

［4］Jacques P，Posenberg IH，Rogers G，etal.Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans:results from the third National Health and Nutrition Examination Survey ［J］.Am J Clin Nutr，1999，69(3):482-489.

［5］Ueland PM，Refsum H，Stabler SP，etal.Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical applications［J］.Clin Chem，1993，39(9):1764-1779.

［6］Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，etal.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes［J］.JAMA，1995，274(13):1049-1057.

［7］Fallon UB，Virtamo J，Young I，etal.Homocysteine and cerebral infarction in Finnish male smokers［J］.Stroke，2003，34(6):1359-1363.