牙周治療對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素控制效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

鄧林凱　李春潔　李茜　張玉奎　趙洪偉

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)牙周治療對(duì)部分心血管疾病危險(xiǎn)因素的控制效果。方法 對(duì)Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE）數(shù)據(jù)庫和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為2011年10月13日；同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步檢索。由兩位評(píng)價(jià)者分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。運(yùn)用Revman 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及患者682例，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)顯示1個(gè)研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1個(gè)研究為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4個(gè)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析的結(jié)果顯示，牙周治療并不能明顯改善患者血清C-反應(yīng)蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂的水平（P>0.05），但在改善患者血清高密度脂蛋白水平方面效果明顯[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]。結(jié)論 牙周治療對(duì)改善患者血清高密度脂蛋白水平有較明顯的效果，但還需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。

[關(guān)鍵詞] 牙周治療； 心血管疾?。?牙周炎； Meta分析； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R 781.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/hxkq.2013.05.005

心血管疾病是目前全世界患病率較高的疾病之一，每年可造成至少1.71×106例患者死亡[1]。病因?qū)W研究對(duì)防治心血管疾病非常重要，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確定了一些致病因素，其中牙周炎被認(rèn)為與心血管疾病有一定的關(guān)聯(lián)性[2]。牙周炎癥可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)大量的牙周細(xì)菌可能因局部炎癥進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，而這些均是導(dǎo)致心血管疾病的直接原因。臨床研究[3]顯示，牙周炎患者的心血管疾病發(fā)生率明顯高于牙周健康的患者?；谶@一現(xiàn)象，有學(xué)者提出，通過治療牙周炎可能降低心血管疾病的發(fā)生率[4]，但該理論并未得到大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的證實(shí)。本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)牙周治療對(duì)部分心血管疾病危險(xiǎn)因素的控制效果。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)擬納入的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ran-domized controlled trial，RCT）要求如下。1）患者類型：被診斷為慢性牙周炎的患者，牙周袋深度要求大于等于4 mm；2）干預(yù)方式：試驗(yàn)組患者接受牙周基礎(chǔ)治療，其中必須包括齦下刮治（scaling and root planning，SRP），對(duì)照組患者不接受常規(guī)牙周基礎(chǔ)治療；3）療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：血漿C-反應(yīng)蛋白（C-

reactive protein，CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein chole-sterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C）、甘油三脂（triglyce-rides，TG）。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選

文獻(xiàn)檢索包括電子檢索和手工檢索兩個(gè)部分。電子檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMB-ASE）數(shù)據(jù)庫和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2011年10月13日。英文檢索詞包括：periodon-tics、cardiovascular diseases、thrombosis、periodon-tal diseases、oral health，檢索式與Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的檢索RCT的高敏感檢索式相結(jié)合[5]；中文檢索詞包括：牙周炎、牙周治療、心血管疾病、中風(fēng)、冠心病。手工檢索主要包括對(duì)所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追索，同時(shí)包括2000—2010年間舉行的牙周疾病相關(guān)的國(guó)內(nèi)會(huì)議記錄。

文獻(xiàn)的納入過程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，對(duì)有分歧處通過討論解決。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)的偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)5.0版介紹的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)各研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪、選擇性報(bào)告及混雜偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。各研究的綜合偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為低（A）、中（B）和高（C）共3個(gè)等級(jí)（考慮到本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo)，因此在各研究的綜合偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中不考慮盲法造成的影響）[5]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立完成，有分歧處通過討論解決；同時(shí)通過電子郵件的方式聯(lián)系原文作者，對(duì)文中未描述清楚的部分進(jìn)行詢問。

1.4 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的建議設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表格，其內(nèi)容主要包括：研究的基本信息，包括研究設(shè)計(jì)、患者類型及一般資料、牙周治療的具體情況（如是否使用齦下刮治）、其他干預(yù)措施、隨訪及失訪處理，結(jié)果數(shù)據(jù)及其他反映研究質(zhì)量的指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取仍由兩名研究者獨(dú)立完成，對(duì)有爭(zhēng)議處討論解決。

1.5 Meta分析

Meta分析采用Revman 5.1進(jìn)行。各研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用I2統(tǒng)計(jì)量表示。效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量根據(jù)各研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行選擇，若各研究之間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2>50%，P≤0.10）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則使用固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Inverse Variance法，對(duì)計(jì)量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，并計(jì)算其95%可信區(qū)間，假設(shè)檢驗(yàn)采用z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，同時(shí)使用敏感分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出819篇文獻(xiàn)。經(jīng)過初步篩選后，809篇文獻(xiàn)不符合納入要求并被排除。進(jìn)一步瀏覽全文后，排除4篇文獻(xiàn)，其中3個(gè)研究未明確報(bào)告所需結(jié)局指標(biāo)，1個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不正確。最終納入文獻(xiàn)數(shù)為6篇[6-11]，涉及患者682例。

2.2 納入研究的特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)

納入的6篇文獻(xiàn)中，5篇采用了牙周基礎(chǔ)治療與不處理相比較的方式，1篇使用了牙周基礎(chǔ)治療與齦上潔治相比較的方式。1篇文獻(xiàn)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1篇為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CRP 5篇文獻(xiàn)報(bào)告了牙周基礎(chǔ)治療對(duì)患者血清CRP的影響，結(jié)果顯示，在進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療2～

6個(gè)月以后，治療組與不治療組血清CRP之間無明顯差別[MD=-0.09，95%CI（-0.31，0.13），P=0.43]（圖1）。敏感分析排除權(quán)重較大的Taylor（2010）的研究后結(jié)果顯示，牙周治療在改善血清CRP上仍然無明顯效果[MD=-0.26，95%CI（-0.84，0.32），P=0.38]。

2.3.2 TC 4篇研究報(bào)告了TC的結(jié)果（表2）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間有顯著異質(zhì)性（I2=70%，P=0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清TC中作用不大[MD=-0.01，95%CI（-0.35，0.33），P=0.96]。

2.3.3 LDL-C 4篇研究報(bào)告了LDL-C（表2）。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯（I2=81%，P=0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清LDL-C中的作用不夠明顯[MD=-0.16，95%CI（-0.49，0.17），P=0.35]。

2.3.4 HDL-C 4篇研究報(bào)告了HDL-C的結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療能夠顯著提高患者血清HDL-C水平，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.05，95%CI（0.00，0.09），P=0.04]（圖2）。

2.3.5 TG 僅有3篇研究正確報(bào)告了患者血清TG的變化（表2）。Meta分析結(jié)果顯示：牙周治療在改善患者血清TG中并無顯著效果[MD=0.03，95%CI（-0.04，0.11），P=0.37]。

3 討論

心血管疾病是目前世界范圍內(nèi)主要致死疾病之一。許多危險(xiǎn)因素如吸煙、飲酒、全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是心血管疾病的病因，但是這些病因并不能夠完全解釋心血管疾病的成因[12]。近年來，隨著對(duì)牙周炎及其與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系研究的深入，牙周炎與心血管疾病的關(guān)系逐漸引起研究者的重視[13]，并已得到個(gè)別系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證實(shí)[14]。在基礎(chǔ)研究方面，研究者們也發(fā)現(xiàn)，牙周細(xì)菌可以侵入處于炎癥狀態(tài)的牙齦，黏附于紅細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)，并進(jìn)一步改變血管反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)進(jìn)攻巨噬細(xì)胞[15]；除此以外，牙周致病菌還可以在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成中起到一定作用，并且可以在遠(yuǎn)離口腔的區(qū)域介導(dǎo)細(xì)胞特異性的內(nèi)源性免疫炎癥路徑并導(dǎo)致慢性炎癥[16]。至此，牙周炎與心血管疾病之間的聯(lián)系可以被認(rèn)為基本確立。由此，通過控制牙周炎來進(jìn)一步控制心血管疾病的發(fā)生的設(shè)想也有可能實(shí)現(xiàn)。大量的臨床研究者在這一方面進(jìn)行了深入的研究，特別是對(duì)牙周治療在改善心血管危險(xiǎn)因素，如LDL-C、HDL-C、TG等的方面研究甚多，然而到目前并未得出明確的結(jié)論[17]。

本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)牙周治療在干預(yù)部分心血管疾病危險(xiǎn)因素中的作用，其結(jié)果顯示，牙周治療對(duì)患者血清CRP、TC、LDL-C和TG的改善無明顯效果；但是，對(duì)患者血清HDL-C的控制效果良好。CRP是反映全身炎癥狀況的指標(biāo)，而TC、TG、LDL-C、HDL-C均是與心血管疾病關(guān)系密切的指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，牙周治療在治療后3個(gè)月至半年中對(duì)患者全身炎癥狀態(tài)改善不夠明顯；但對(duì)HDL-C水平可顯著改善，提示對(duì)降低患者心血管疾病危險(xiǎn)因素有一定意義。牙周治療改善患者牙周組織的炎癥情況，進(jìn)而減少全身炎癥因子、防止牙周致病菌進(jìn)入血液，可能有助于控制心血管疾病的發(fā)生。Offenbacher等[9]比較了進(jìn)行和不進(jìn)行牙周治療的人群中心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示在2年隨訪中，牙周治療能夠減少心血管疾病發(fā)生率的37%。由此可見，牙周治療在心血管疾病的控制中有一定的效果。

雖然本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了RCT，證據(jù)可信度較高，但是該系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。1）納入的6個(gè)RCT中，僅有1個(gè)研究有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1個(gè)研究存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余研究均存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，例如Offenbacher等[9]的研究由于存在沾染和干擾，結(jié)論的可信度降低。2）研究之間的臨床異質(zhì)性不能完全消除，如牙周治療的方法稍有區(qū)別，部分研究使用了分區(qū)牙周治療的方式，部分研究采用了一次性全口牙周基礎(chǔ)治療的方式；各研究對(duì)患者的隨訪時(shí)間差異較大，介于2個(gè)月到半年之間。3）在系統(tǒng)評(píng)價(jià)的過程中，4個(gè)研究的作者回信就未在文章中說明的問題進(jìn)行了解釋，其余研究則對(duì)于未說明的問題無回信解釋，使其偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)受到一定影響。4）心血管疾病存在大量危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、全身炎癥狀態(tài)等，但這些因素不能通過客觀指標(biāo)進(jìn)行反應(yīng)，因此本研究選擇了部分能通過血液學(xué)檢測(cè)的指標(biāo)作為療效判定指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示：牙周治療對(duì)改善患者HDL-C有較明顯的效果，但還需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。筆者建議在今后的研究中應(yīng)注意下列問題：1）牙周基礎(chǔ)治療應(yīng)該是建立在完全控制患者牙周炎癥的基礎(chǔ)上，不應(yīng)該僅僅給予治療組患者1～2次的牙周治療；2）應(yīng)該盡可能使用心血管疾病的發(fā)病率或死亡率等指標(biāo)評(píng)價(jià)牙周治療對(duì)心血管疾病的效果；3）在進(jìn)行研究的過程中應(yīng)嚴(yán)格控制研究質(zhì)量，詳細(xì)報(bào)告關(guān)鍵的方法學(xué)實(shí)施情況，減少報(bào)告缺陷對(duì)研究質(zhì)量的影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nabel EG. Cardiovascular disease[J]. N Engl J Med， 2003， 349（1）：60-72.

[2] Genco R， Offenbacher S， Beck J. Periodontal disease and cardiovascular disease： epidemiology and possible mecha-nisms[J]. J Am Dent Assoc， 2002， 133（Suppl）：14S-22S.

[3] Khader YS， Albashaireh ZS， Alomari MA. Periodontal diseases and the risk of coronary heart and cerebrovascular diseases： a meta-analysis[J]. J Periodontol， 2004， 75（8）：

1046-1053.

[4] Yao Z， Yang J， Pan L， et al. Periodontal treatment： potential to reduce cardiovascular morbidity and/or mortality[J]. Med Hypotheses， 2009， 73（1）：33-35.

[5] Higgins JPT， Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.1 （updated September 2008）[M]. Chichester： John Wiley& Sons Ltd， 2008.

[6] DAiuto F， Nibali L， Parkar M， et al. Short-term effects of intensive periodontal therapy on serum inflammatory mar-kers and cholesterol[J]. J Dent Res， 2005， 84（3）：269-273.

[7] Ide M， McPartlin D， Coward PY， et al. Effect of treatment of chronic periodontitis on levels of serum markers of acute-phase inflammatory and vascular responses[J]. J Clin Pe-riodontol， 2003， 30（4）：334-340.

[8] Oz SG， Fentoglu O， Kilicarslan A， et al. Beneficial effects of periodontal treatment on metabolic control of hypercho-lesterolemia[J]. South Med J， 2007， 100（7）：686-691.

[9] Offenbacher S， Beck JD， Moss K， et al. Results from the Periodontitis and Vascular Events （PAVE） Study： a pilot multicentered， randomized， controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease[J]. J Periodontol， 2009， 80（2）：190-

201.

[10] Taylor B， Tofler G， Morel-Kopp MC， et al. The effect of initial treatment of periodontitis on systemic markers of inflammation and cardiovascular risk： a randomized con-trolled trial[J]. Eur J Oral Sci， 2010， 118（4）：350-356.

[11] Tonetti MS， DAiuto F， Nibali L， et al. Treatment of perio-dontitis and endothelial function[J]. N Engl J Med， 2007， 356（9）：911-920.

[12] Gottehrer NR， Berglund SE. Antimicrobial host response therapy in periodontics： a modern way to manage disease， part 2[J]. Dent Today， 2007， 26（1）：74， 76， 78.

[13] Gottehrer NR， Martin JL. The standard of care for nonsur-gical periodontal treatment for reducing the dental risk for cardiac disease[J]. Dent Today， 2007， 26（11）：100， 102， 104.

[14] Janket SJ， Baird AE， Chuang SK， et al. Meta-analysis of periodontal disease and risk of coronary heart disease and stroke[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol En-dod， 2003， 95（5）：559-569.

[15] Belstr?m D， Holmstrup P， Damgaard C， et al. The athero-genic bacterium Porphyromonas gingivalis evades circu-lating phagocytes by adhering to erythrocytes[J]. Infect Immun， 2011， 79（4）：1559-1565.

[16] Hayashi C， Gudino CV， Gibson FC 3rd， et al. Review： pa-thogen-induced inflammation at sites distant from oral in-fection： bacterial persistence and induction of cell-specific innate immune inflammatory pathways[J]. Mol Oral Micro-biol， 2010， 25（5）：305-316.

[17] Montebugnoli L， Servidio D， Miaton RA， et al. Periodontal health improves systemic inflammatory and haemostatic status in subjects with coronary heart disease[J]. J Clin Pe-riodontol， 2005， 32（2）：188-192.

（本文編輯 石冰）