二氫乳清酸脫氫酶靶向抗瘧藥研究進(jìn)展

趙彩亮 ，蘭晶 ，貝祝春 ，楊恒林

1.大理學(xué)院 病原與媒介生物研究所，云南 大理 671003；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 微生物流行病研究所，北京 100071；3.云南省寄生蟲(chóng)病防治所，云南瘧疾研究中心，云南 普洱 665000

瘧疾是由瘧原蟲(chóng)感染引起的蟲(chóng)媒傳染病，是目前全球最受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。全球每年約2.47億人罹患瘧疾，近100萬(wàn)人死于瘧疾[1]，嬰兒、5歲以下兒童及孕婦是主要受威脅人群[2]。感染人類的瘧原蟲(chóng)主要有間日瘧原蟲(chóng)（Plasmodium vivax）、三日瘧原蟲(chóng)（P.malariae）、惡性瘧原蟲(chóng)（P.falciparum）和卵形瘧原蟲(chóng)（P.ovale），其中以惡性瘧原蟲(chóng)感染引起的惡性瘧最為嚴(yán)重，是每年近百萬(wàn)人死于瘧疾的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

經(jīng)過(guò)大量努力，瘧疾在我國(guó)及歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家已得到有效控制，但在非洲及東南亞部分國(guó)家仍廣泛流行。20世紀(jì)60年代以來(lái)，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等廣泛應(yīng)用的抗瘧藥相繼產(chǎn)生抗藥性，全球瘧疾的發(fā)病率和死亡率有所回升[3-4]。瘧原蟲(chóng)抗藥性的出現(xiàn)和快速傳播，使得除青蒿素類藥物之外的現(xiàn)有抗瘧藥普遍存在抗藥性問(wèn)題[5-6]，且有研究表明已產(chǎn)生抗性的瘧原蟲(chóng)株可更快地對(duì)新抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性[7]。為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的抗藥性問(wèn)題，遏制瘧原蟲(chóng)抗藥性的發(fā)展，世界衛(wèi)生組織推薦以基于青蒿素類藥物的復(fù)方療法（artemisinin-based combination therapies，ACT）為無(wú)并發(fā)癥性惡性瘧的一線治療方案，ACT已成為全球瘧疾防控惡性瘧的主要手段[8]。然而，隨著某些地區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類藥物敏感性的日漸降低[9]，使得這一目前惟一普遍有效的抗瘧藥也同樣面臨著瘧原蟲(chóng)抗藥性的危險(xiǎn)。因此，尋找新的抗瘧藥，特別是與現(xiàn)有抗瘧藥靶點(diǎn)不同的新型抗瘧藥受到了越來(lái)越多的關(guān)注[2,5]。

近年來(lái)，有關(guān)學(xué)術(shù)和科研機(jī)構(gòu)的支持推動(dòng)了抗瘧新藥的研究[5,10-11]，數(shù)種新的ACT已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段，一些新抗瘧藥，如全合成的三惡烷類新藥Rbx11160和OZ439、葛蘭素史克研發(fā)的吡啶酮類新藥GSK932121和默克授權(quán)MMV研發(fā)的MK4815也進(jìn)入臨床研究。惡性瘧原蟲(chóng)基因組測(cè)序的完成，為尋找新的抗瘧分子靶標(biāo)帶來(lái)了便利[12]。但已有研究所發(fā)現(xiàn)、鑒定的瘧原蟲(chóng)必需或可藥化（druggable）新靶點(diǎn)，卻鮮有得到有效化合物的驗(yàn)證。阿托喹酮的作用靶點(diǎn)，線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的確證是臨床有效抑制劑靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的最近范例[13-16]。

許多臨床使用的抗瘧藥通過(guò)直接或間接影響嘧啶代謝而發(fā)揮作用，如二氫葉酸還原酶或二氫葉酸合成酶抑制劑（如乙胺嘧啶、氯胍、磺胺類藥物）阻斷胸腺嘧啶合成所必需的葉酸的代謝[17]。阿托喹酮的作用靶點(diǎn)是線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈中的細(xì)胞色素bc1復(fù)合物，但阿托喹酮治療導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)UTP和CTP水平下降的發(fā)現(xiàn)[18-19]，以及細(xì)胞色素bc1復(fù)合物活性對(duì)于為二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydroge?nase，DHODH）提供合成嘧啶所需氧化型輔酶Q的必需性[20-21]，表明它同樣通過(guò)阻斷嘧啶代謝發(fā)揮抗瘧作用。胸苷酸合成酶抑制劑雖未被用于臨床，但也被證明有較強(qiáng)的抗瘧作用[22-26]。上述研究表明，嘧啶生物合成途徑是抗瘧藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要源泉。在此，我們簡(jiǎn)要綜述近年來(lái)以惡性瘧原蟲(chóng)嘧啶從頭合成途徑中第四個(gè)酶——DHODH為對(duì)象的抗瘧新靶點(diǎn)及新藥發(fā)現(xiàn)研究。

1 嘧啶從頭合成途徑為瘧原蟲(chóng)所必需

作為DNA和RNA生物合成的前體，嘧啶是細(xì)胞生命所必需的代謝產(chǎn)物[21]。細(xì)胞可以氨、碳酸氫鹽、左旋天冬氨酸為原料從頭合成所需的嘧啶（從頭合成途徑），也可利用現(xiàn)成的嘧啶堿基或核苷酸（補(bǔ)救途徑）。瘧原蟲(chóng)較為特殊，它缺乏利用現(xiàn)成嘧啶的酶，從頭合成途徑是其獲得細(xì)胞生長(zhǎng)所需嘧啶的惟一來(lái)源。

瘧原蟲(chóng)首先需要通過(guò)6個(gè)酶催化的生化反應(yīng)合成UMP，后者進(jìn)一步被用于ATP、CTP、cTMP及后續(xù)其他細(xì)胞生長(zhǎng)所需的核苷酸代謝產(chǎn)物的合成。這6個(gè)酶分別為谷酰轉(zhuǎn)氨-氨甲酰磷酸合成雙功能酶（GAT/CPS）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（ACT）、二氫乳清酸酶（DHOtase）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）、乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清苷5'-單磷酸脫羧酶（OMPDC）。這些酶的存在已在瘧原蟲(chóng)提取物酶活性的檢測(cè)中得到證實(shí)[26-27]，它們各自的編碼基因也已在瘧原蟲(chóng)基因組中得到鑒定[12]。其中，DHODH已從惡性瘧原蟲(chóng)的線粒體中分離得到[28]，而其基因序列在瘧原蟲(chóng)基因組測(cè)序完成前就已被報(bào)道[29]。

瘧原蟲(chóng)嘧啶補(bǔ)救途徑的缺失最初是在核酸放射性標(biāo)記前體摻入分析研究中發(fā)現(xiàn)的[30]。研究發(fā)現(xiàn)，乳清酸是惟一一種可被瘧原蟲(chóng)利用的嘧啶合成前體。而后，5-氟乳清酸具有較強(qiáng)抗瘧作用、5-氟尿嘧啶無(wú)抗瘧作用的發(fā)現(xiàn)為此提供了佐證[23-24]。已完成的瘧原蟲(chóng)基因組測(cè)序數(shù)據(jù)中無(wú)嘧啶補(bǔ)救途徑相關(guān)基因的序列信息進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)[12]。由于缺乏可利用現(xiàn)成嘧啶與核苷酸的補(bǔ)救途徑，嘧啶從頭合成途徑中的所有酶都被認(rèn)為是瘧原蟲(chóng)所必需的。然而，要成為有價(jià)值的抗瘧藥靶點(diǎn)，除了應(yīng)是瘧原蟲(chóng)所必需的之外，還須滿足以下幾個(gè)條件：靶蛋白可以與類藥小分子以高親和力結(jié)合，即靶蛋白“可藥化”；靶抑制劑能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；抑制劑對(duì)瘧原蟲(chóng)和宿主細(xì)胞有較高的選擇性。如下所述，瘧原蟲(chóng)DHODH可滿足這些條件，因此被認(rèn)為是理想的抗瘧藥新靶點(diǎn)。

2 惡性瘧原蟲(chóng)DHODH是理想的抗瘧藥新靶點(diǎn)

DHODH屬于一類帶有β/α桶狀結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)超家族[31]。不同物種中的DHODH有Ⅰ型（位于細(xì)胞漿，如細(xì)菌）和Ⅱ型（位于線粒體內(nèi)膜或細(xì)胞膜）2種存在類型。惡性瘧原蟲(chóng)DHODH（PfDHODH）和人DHODH同為Ⅱ型線粒體酶，人DHODH作為藥物靶點(diǎn)的有效性已得到臨床驗(yàn)證，以此為靶點(diǎn)的萊氟米特（Leflunomide）已獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[32]，布奎那（Brequinar）（圖1）也作為抗腫瘤藥進(jìn)入了臨床研究[33]。這為同為線粒體型酶的PfDHODH作為藥物靶點(diǎn)的可行性提供了“可藥化”數(shù)據(jù)支持。

在嘧啶從頭合成中，DHODH以黃素單核苷酸（flavin mononucleotide，F(xiàn)MN）依賴的氧化-還原反應(yīng)催化二氫乳清酸形成乳清酸，這需要2步催化反應(yīng)來(lái)完成：①FMN還原驅(qū)動(dòng)的二氫乳清酸氧化；②通過(guò)還原型黃素單核苷酸（FMNH2）的再氧化使酶重新活化。FMN氧化-還原循環(huán)所需的輔助因子因酶類型和細(xì)胞定位的不同而有所不同。Ⅰ型胞漿酶須利用富馬酸或NAD+，Ⅱ型線粒體酶則通過(guò)利用氧化型輔酶Q而與線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈偶合[20]。最近，Vaidya等[21-22]驗(yàn)證了瘧原蟲(chóng)嘧啶從頭合成與線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈間的這種密切聯(lián)系。通過(guò)重組表達(dá)富馬酸依賴的胞漿型酵母DHODH，惡性瘧原蟲(chóng)可繞過(guò)對(duì)自身線粒體型酶的依賴，從而表現(xiàn)出阿托喹酮抗性。這表明至少就瘧原蟲(chóng)的體外生長(zhǎng)而言，細(xì)胞色素bc1復(fù)合物的主要功能是為DHODH催化產(chǎn)生乳清酸提供氧化型輔酶Q，從而證明了DHODH是瘧原蟲(chóng)所必需的，且通過(guò)干擾DHODH催化的生化反應(yīng)可抑制瘧原蟲(chóng)的生長(zhǎng)，如阿托喹酮。

一些對(duì)人DHODH有較強(qiáng)抑制作用的抑制劑對(duì)PfDHODH并無(wú)抑制活性，這為DHODH抑制劑的選擇性作用提供了線索[34]。隨后的X線衍射結(jié)構(gòu)分析表明，雖然A77 1726（萊氟米特的活性代謝物，圖1）與PfDHODH和人DHODH結(jié)合于相同的口袋狀結(jié)構(gòu)，但二者與抑制劑結(jié)合的氨基酸殘基并不具有保守性[35]。因此，尋找具有選擇性作用的DHODH抑制劑是切實(shí)可行的。此外，嘧啶補(bǔ)救途徑的缺失使瘧原蟲(chóng)完全依賴于DHODH參與的嘧啶從頭合成途徑，進(jìn)而對(duì)DHODH抑制劑敏感，而人類細(xì)胞卻可通過(guò)嘧啶補(bǔ)救途徑獲取維持細(xì)胞生長(zhǎng)所需的嘧啶。這也使DHODH抑制劑具有較高的選擇性。

正如上所述，PfDHODH作為理想的抗瘧藥發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)受到了越來(lái)越多的關(guān)注。高通量篩選（high-throughput screening，HTS）、已 知 DHODH 抑制劑的藥物化學(xué)研究和基于酶-配體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)解析研究等相繼被用于PfDHODH選擇性抑制劑的篩選、鑒定。其中，HTS取得了較大的成功。

3 PfDHODH抑制劑的高通量篩選研究

2005年，美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Phillips領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次報(bào)道了PfDHODH抑制劑HTS研究[34]。他們建立了基于二氯靛酚（dichloroindophe?nol，DCIP）還原染色法的PfDHODH抑制劑HTS方法，并對(duì)220 000個(gè)化合物進(jìn)行了篩選。以3 μmol/L的單濃度樣品進(jìn)行篩選，獲得了1249個(gè)命中化合物（抑制率＞60%），命中率達(dá)0.6%。相同濃度的人DHODH抑制活性測(cè)定表明，幾乎所有的命中物都表現(xiàn)出對(duì)PfDHODH的選擇性抑制作用。初步的量效關(guān)系測(cè)定表明，其中IC50＜0.6 μmol/L的包括苯基苯甲酰胺類（phenylbenzamides）、尿素類（ureas）、萘甲酰胺類化合物（naphthamides）和三唑并嘧啶（trizolo?pyrimidine）系列化合物（圖2，a～d）。其中，前3類是命中物中最常見(jiàn)的化合物類型，其對(duì)PfDHODH的IC50為0.02～0.8 μmol/L，且比對(duì)人DHODH的抑制活性高70～12 500倍，但對(duì)體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲(chóng)并無(wú)抑制作用，因此未得到進(jìn)一步的研究。之后，哈佛大學(xué)的Clardy等對(duì)含208 000個(gè)結(jié)構(gòu)樣本的小分子化合物進(jìn)行了PfDHODH抑制活性的HTS研究[36]。同樣用基于DCIP還原染色的方法，以10 μmol/L的單濃度樣本進(jìn)行篩選，命中率達(dá)0.3%，其中55個(gè)命中化合物IC50在1 μmol/L以下，5類化合物結(jié)構(gòu)在體外培養(yǎng)惡性瘧原蟲(chóng)試驗(yàn)中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗瘧作用，并具有良好的作用選擇性。其中活性最強(qiáng)的為噻吩類化合物（圖2，e；PfDHODH IC50=40 nmol/L），但進(jìn)一步的系列化合物合成與初步構(gòu)效關(guān)系研究并未發(fā)現(xiàn)活性更強(qiáng)的類似物。

4 基于人DHODH抑制劑的藥物化學(xué)研究

英國(guó)利茲大學(xué)的一個(gè)研究小組對(duì)一系列布奎那的衍生物進(jìn)行了探索研究。布奎那對(duì)PfDHODH的活性極低（IC50＞500 μmol/L），其衍生物中活性最強(qiáng)的也只達(dá)到中等活性（IC50=40 μmol/L），且作用選擇性不高[37]。他們以A77 1726結(jié)構(gòu)骨架為模型，設(shè)計(jì)、合成高效、選擇性PfDHODH抑制劑的嘗試也同樣未獲得成功[38-40]。最終，他們以四環(huán)胺為起點(diǎn)獲得了一系列活性達(dá)亞微摩爾級(jí)別（IC50=0.2～0.4 μmol/L）且對(duì)PfDHODH具有較高選擇性（200～1200倍）的衍生物。其中活性最強(qiáng)的體外抗惡性瘧原蟲(chóng)3D7的EC50為 2 μmol/L（圖2，f）。

圖1 人DHODH抑制劑

5 三唑并嘧啶類PfDHODH抑制劑的研究

Phillips等[36]發(fā)現(xiàn)三唑并嘧啶類化合物DSM1（圖2，d）具有較高的作用選擇性，且在體外培養(yǎng)惡性瘧原蟲(chóng)試驗(yàn)中同樣具有較強(qiáng)活性（IC50PfDHODH=0.047 μmol/L；IC50人 DHODH＞200 μmol/L；EC50惡性瘧原蟲(chóng)3D7=0.079 μmol/L)。在此基礎(chǔ)上，他們建立了一個(gè)簡(jiǎn)單、廉價(jià)的三步合成路線，合成若干DSM1類似物，并開(kāi)展了進(jìn)一步的研究。他們的研究為PfDHODH抑制劑的抗瘧研究及PfDHODH靶向抗瘧新藥的深入研究提供了大量有用的信息。

5.1 構(gòu)效關(guān)系研究

結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究數(shù)據(jù)表明[41-43]：①無(wú)取代的橋氮N1是化合物活性所必需的；②在萘基環(huán)引入雜原子導(dǎo)致化合物活性降低；③可用大芳香環(huán)或疏水環(huán)系統(tǒng)，如蒽、取代苯環(huán)等替化合物結(jié)構(gòu)中的萘基；④替代萘基的取代苯環(huán)其取代位置只能是對(duì)位（CF3＞Br＞Cl＞Me＞F），鄰位取代導(dǎo)致活性的完成喪失；⑤C6位的乙基或三氟甲基取代和C2位的甲基取代導(dǎo)致化合物活性降低。而且，這一系列化合物的酶抑制活性與其體外抗瘧活性存在較好的相關(guān)性。這說(shuō)明DHODH是它們發(fā)揮抗瘧作用的細(xì)胞靶點(diǎn)。

5.2 X線衍射晶體結(jié)構(gòu)研究

圖2 PfDHODH抑制劑［IC50（μmol/L），PfDHODH vs人DHODH］

圖3 PfDHODH及人DHODH的X線衍射晶體結(jié)構(gòu)

PfDHODH與三唑并嘧啶類系列化合物結(jié)合復(fù)合物的X線衍射結(jié)構(gòu)解析研究提供了小分子與PfDHODH選擇性結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息[42]。首先，PfDHODH與三唑并嘧啶系列抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)由2部分組成（圖3），一個(gè)與萘基、蒽基或三氟甲基-苯基結(jié)合的完全疏水位點(diǎn)和能與三唑并嘧啶形成氫鍵相互作用的口袋狀結(jié)構(gòu)。萘基與2個(gè)苯丙氨酸殘基（Phe227和Phe188）通過(guò)π鍵之間的堆積力相互作用，橋氮N1和三唑并嘧啶環(huán)分別與His185和Arg265形成氫鍵相互作用。其中，三唑并嘧啶基團(tuán)的位置與A77 1726與PfDHODH結(jié)合的β-羥基烯胺部分重疊[35]。但萘基的結(jié)合位點(diǎn)是通過(guò)Phe188的旋轉(zhuǎn)形成的一個(gè)新的口袋狀結(jié)構(gòu)。這解釋了為何PfDHODH能與多種結(jié)構(gòu)類型化合物以高親和力結(jié)合。其次，三唑并嘧啶類化合物與PfDHODH結(jié)合的某些關(guān)鍵氨基酸殘基在不同物種間并不具保守性，與人DHODH結(jié)合抑制劑的殘基位點(diǎn)也不相同（圖3）。如在接近疏水口袋處，A77 1726的三氟甲基苯基結(jié)合于人DHODH的Ala59、Gly363和Pro364，而三唑并嘧啶類化合物的萘基與PfDHODH的Phe188和Met536形成相互作用，且因Phe188的旋轉(zhuǎn)與Leu189和Leu197形成一個(gè)新的萘基結(jié)合口袋。這為三唑并嘧啶類化合物對(duì)PfDHODH的選擇性結(jié)合提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，配體結(jié)合DHODH與小分子的晶體結(jié)構(gòu)比較顯示橋氮N1的強(qiáng)斥電子作用使三唑并嘧啶環(huán)電荷分布偏移而更利于與相應(yīng)氨基酸殘基發(fā)生穩(wěn)定的氫鍵相互作用。以不能形成上述分子內(nèi)電荷偏移的O或S取代N1使化合物活性喪失，及His185或Arg265突變?yōu)锳la后DHODH與抑制劑的結(jié)合力降低，說(shuō)明這種穩(wěn)定氫鍵相互作用對(duì)于三唑并嘧啶類化合物的活性至關(guān)重要。最后，從三唑并嘧啶環(huán)至FMN結(jié)合位置之間存在一個(gè)狹窄的溝狀結(jié)構(gòu)空間，提示先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化也許可利用這一結(jié)構(gòu)空間的特征。

5.3 體內(nèi)抗瘧作用的研究

以標(biāo)準(zhǔn)鼠瘧模型進(jìn)行的體內(nèi)抗瘧研究發(fā)現(xiàn)，原始的HTS命中化合物DSM1雖然在細(xì)胞試驗(yàn)中表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗瘧作用，對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)（P.berghei）感染卻無(wú)抑制作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多次給藥可導(dǎo)致血藥濃度的顯著下降，提示DSM1可能是一個(gè)代謝誘導(dǎo)物。這被認(rèn)為是其在動(dòng)物模型中無(wú)效的原因。此外，部分三唑并嘧啶系列化合物對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)和伯氏瘧原蟲(chóng)DHODH抑制活性的差異也被認(rèn)為是其在動(dòng)物模型中無(wú)效的可能原因?；诖?，Phil?lips等[43]進(jìn)行了進(jìn)一步的交互式先導(dǎo)化合物優(yōu)化研究，以不同的取代苯環(huán)替換萘基，合成系列類似物，并用人肝臟微粒體模型測(cè)試其代謝穩(wěn)定性。最終，他們獲得了一個(gè)代謝穩(wěn)定，且在鼠瘧模型中具有顯著抗瘧作用的三唑并嘧啶類化合物DSM74（圖2：g）。在以伯氏瘧原蟲(chóng)感染小鼠模型進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)4 d抑制試驗(yàn)中，DSM74 50 mg/kg每天2次和每天1次的抑制率分別達(dá)到了95%和71%，且具有良好的耐受性無(wú)明顯的毒副作用。

這些數(shù)據(jù)表明PfDHODH抑制劑在體內(nèi)可有效發(fā)揮作用并抑制瘧原蟲(chóng)血癥，進(jìn)一步確證了PfDHODH作為抗瘧新藥發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的有效性。

6 結(jié)語(yǔ)

嘧啶補(bǔ)救途徑的缺失使瘧原蟲(chóng)對(duì)嘧啶從頭合成途徑靶向抑制劑生物高度敏感。DHODH催化嘧啶從頭合成途徑的第四步反應(yīng)，其作為瘧原蟲(chóng)必需的酶和可藥化靶點(diǎn)已得到了遺傳學(xué)和化學(xué)研究的證實(shí)。PfDHODH作為抗瘧藥發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)受到了越來(lái)越多的關(guān)注，其中HTS作為PfDHODH抑制劑篩選、鑒定的有效策略已取得了很大的成功。X線衍射晶體結(jié)構(gòu)解析的研究為PfDHODH選擇性抑制劑的鑒定、設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)，并為先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步優(yōu)化提供了大量有價(jià)值的信息。三唑并嘧啶系列化合物已經(jīng)從命中化合物階段進(jìn)入了早期先導(dǎo)物優(yōu)化研究階段，并已獲得了具有良好代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)抗瘧活性的類似物。綜上所述，PfDHODH是一個(gè)有前景的抗瘧新藥研究靶點(diǎn)，PfDHODH抑制劑研究的成功將為臨床提供與現(xiàn)有抗瘧藥全然不同的新型抗瘧藥。

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