2型糖尿病患者不同給藥間隔服用格列美脲療效的Meta分析

劉 潔，朱立勤，陳 凡，魏曉晨

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2006年全球糖尿病患者人數(shù)已增長至2.46億，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)3.8億［1］。糖尿病可使患者生存質(zhì)量降低，積極預(yù)防與治療十分重要。格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥，1995年9月首次在瑞典上市，是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物［2］，具有高效、長效、用藥量小、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［3］，一般建議1次/d服用，但在相同日劑量下2次/d給藥對控制血糖顯示出較好的療效。為了探討更為合理的給藥方法，本文采用Meta分析的方法，對不同給藥間隔服用格列美脲治療2型糖尿病的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。

1 研究對象

1994 年至2012年1月國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的2型糖尿病患者1次頓服與分2次服用格列美脲療效比較的文獻(xiàn)。

2 方法

2.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫的有關(guān)文獻(xiàn)。英文以“glimepiride”、“diabetes mellitus”為檢索詞，中文以“格列美脲”、“糖尿病”為檢索詞。篩選1994年至2012年1月有關(guān)格列美脲日劑量相同條件下不同給藥間隔治療2型糖尿病療效比較的文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型:原始研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)。研究對象:明確診斷的2型糖尿病患者，應(yīng)口服格列美脲治療，患者性別、種族不限。干預(yù)措施:試驗(yàn)組為格列美脲2次/d治療方案，對照組為格列美脲相同日劑量1次/d治療方案。觀察指標(biāo):以量表的量化性質(zhì)反映出來，以空腹和早餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等計(jì)量資料作為觀察指標(biāo)。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)共3篇［4-6］，見表1、表2。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非2型糖尿病患者;單純描述性研究，以計(jì)數(shù)資料表示治療效果，未設(shè)定對照組或以安慰劑為對照的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文章。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析 將計(jì)量資料中血糖值的單位統(tǒng)一為mmol/L，糖化血紅蛋白的單位統(tǒng)一為%，采用RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析。

2.5 異質(zhì)性檢驗(yàn) 進(jìn)行Meta分析前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。計(jì)量資料用加 權(quán)均數(shù)差表示，并計(jì)算95%置信區(qū)間。

表1 納入實(shí)驗(yàn)基本特點(diǎn)

表2 納入研究的計(jì)量資料(mmol/L)

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)概況 共檢索文獻(xiàn)942篇。英文文獻(xiàn)324篇，其中RCT研究104篇;中文文獻(xiàn)618篇。通過閱讀題目和摘要排除937篇，剩余5篇中有2篇外文文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)差，無法進(jìn)行Meta分析，最后納入Meta分析的共3篇文獻(xiàn)，包含英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)2篇。

3.2 指標(biāo)分析

3.2.1 空腹血糖分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:I2=3%，P＞0.05，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)結(jié)果:Z=3.59，WMD=-0.51(-0.79，-0.23)，P＜0.05。結(jié)果顯示，格列美脲相同日劑量2次/d和1次/d給藥對空腹血糖影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為格列美脲在降低空腹血糖方面2次/d服藥較1次/d服藥更有效，見圖1。

圖1 空腹血糖Meta分析

3.2.2 餐后2 h血糖分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:I2=0%，P＞0.05，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)結(jié)果:Z=2.00，WMD=0.40(0.01，0.78)，P＜0.05。結(jié)果顯示，格列美脲相同日劑量2次/d和1次/d給藥對早餐后2 h血糖影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為在降低早餐后血糖方面，1次/d服藥較2次/d服藥更有效，見圖2。

圖2 餐后2 h血糖Meta分析

3.2.3 糖化血紅蛋白分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:I2=0%，P＞0.05，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)結(jié)果:Z=2.66，WMD=0.18(0.05，0.31)，P＜0.05。結(jié)果顯示，格列美脲相同日劑量2次/d和1次/d給藥對糖化血紅蛋白影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為在降低糖化血紅蛋白方面1次/d服藥較2次/d服藥更有效，見圖3。

圖3 糖化血紅蛋白Meta分析

3.3 漏斗圖及結(jié)果分析 按入選文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖，見圖4。結(jié)果顯示，納入的研究左右基本對稱，發(fā)表性偏倚較小。

圖4 格列美脲不同給藥間隔Meta分析漏斗圖

3.4 安全性 一篇外文文獻(xiàn)［7］由于其計(jì)量資料中缺乏標(biāo)準(zhǔn)差，沒有進(jìn)行Meta分析，但其進(jìn)行了不良反應(yīng)的報(bào)道。文獻(xiàn)中描述在治療中沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生的多是神經(jīng)和消化方面的不良反應(yīng)。未發(fā)生低血糖(血糖＜3.3 mmol/L)，兩名患者血糖分別＜3.4 mmol/L、＜3.6 mmol/L，但是沒有任何臨床癥狀，見表3。

4 討論

格列美脲是第三代磺脲類降糖藥，具有促進(jìn)胰島素分泌及增敏的雙重作用機(jī)制，目前在臨床上已得到廣泛應(yīng)用［8］。一般建議1次/d使用，口服本品后2～3 h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期約為5～8 h［9］，代謝產(chǎn)物沒有降糖活性。對于1次/d服用是否能更有效地控制全天血糖還存在疑問。有研究者仍然堅(jiān)持“雖然建議1次/d服用，但2次/d服用會達(dá)到最佳效果”［4］，由此可見對格列美脲的服藥次數(shù)還存在一定的爭議，通過本次研究為臨床更合理使用格列美脲提供了一定的依據(jù)。

表3 格列美脲的安全性

本研究結(jié)果表明，格列美脲在降低空腹血糖方面2次/d服用更有效，因此，僅空腹血糖較高的患者可選擇2次/d給藥。而格列美脲在降低早餐后2 h血糖方面1次/d給藥更有效，早餐后血糖較高的患者可選擇1次/d給藥。降低糖化血紅蛋白方面1次/d服藥較2次/d服藥更有效。高血糖患者長期服用格列美脲控制血糖選擇1次/d服藥更方便，可增加患者的依從性。

本研究共納入5篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，未納入的文獻(xiàn)［10］中空腹血糖和早餐后2 h血糖沒有標(biāo)準(zhǔn)差，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，由數(shù)據(jù)分析，1次/d給藥對空腹血糖和餐后血糖的控制均較好。文獻(xiàn)［7］也是由于相關(guān)數(shù)據(jù)沒有標(biāo)準(zhǔn)差，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但此試驗(yàn)研究對象例數(shù)較多，文獻(xiàn)影響因子較高，從其數(shù)據(jù)可見，1次/d給藥促進(jìn)早餐后2 h胰島素的分泌和C肽水平的提高較2次/d給藥更顯著，說明1次/d給藥能更好地控制早餐后2 h血糖，與上述Meta分析的結(jié)果一致。但不同給藥間隔對促進(jìn)空腹胰島素的分泌和C肽水平的提高沒有明顯變化。

不同給藥間隔服藥的安全性分析:治療中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生最多的一般不良反應(yīng)為神經(jīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)，2次/d治療方案發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，1次/d治療方案出現(xiàn)頭痛、惡心較多，但少于前者。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)在1次/d治療方案較大劑量時(shí)發(fā)生較多。沒有發(fā)生低血糖現(xiàn)象。格列美脲對肝腎功能無不良影響，亦未發(fā)現(xiàn)對血壓有不良影響，是一種安全的磺酰脲類降糖藥物［11］。

研究的局限性:①本次研究納入5篇文獻(xiàn)，中文2篇，外文3篇，其中有2篇計(jì)量資料缺乏標(biāo)準(zhǔn)差，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，納入Meta分析的文獻(xiàn)共3篇。納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，影響了Meta分析的可靠性和說服力。②漏斗圖顯示納入的研究左右基本對稱，從圖中識別發(fā)表性偏倚較小，但由于公開發(fā)表的關(guān)于2型糖尿病患者1次頓服與分2次服用格列美脲療效比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)較少，影響了Meta分析的準(zhǔn)確性。③其中2篇中文文獻(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中雖然采用了隨機(jī)、對照的方法，組間均衡性的比較也受到研究者的重視，但在隨機(jī)化方法上闡述不詳，未提及采用隨機(jī)雙盲對照的設(shè)計(jì)，可能會影響Meta分析結(jié)論的客觀性。文獻(xiàn)的時(shí)效性和權(quán)威性一般，因此，現(xiàn)有的研究結(jié)論未能十分令人信服。

本次Meta分析結(jié)果表明，不同給藥間隔口服格列美脲對空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白的控制程度有一定的差別，控制空腹血糖2次/d給藥療效好，控制早餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白1次頓服療效好。但由于相關(guān)的研究較少，格列美脲用藥次數(shù)的探討依然是一個(gè)比較值得研究的問題，仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)格的、長期隨訪的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，以便為臨床的使用提供科學(xué)的證據(jù)。

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