咖啡酸片聯(lián)合地榆升白片促進(jìn)急性白血病化療后造血恢復(fù)的臨床觀察

王石松

急性白血病誘導(dǎo)治療完全緩解后，仍需給予強(qiáng)烈的鞏固化療，進(jìn)一步降低殘余白血病細(xì)胞負(fù)荷，防止復(fù)發(fā)。骨髓抑制是化療的主要限制性不良反應(yīng)，此期患者全血細(xì)胞減少，易發(fā)生重癥感染，出血，影響化療的順利進(jìn)行。本研究以重組人粒細(xì)胞刺激因子作對照，觀察咖啡酸片聯(lián)合地榆升白片促進(jìn)急性白血病鞏固化療后血細(xì)胞恢復(fù)的療效和副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月至2012年8月于我院血液科住院的均處于誘導(dǎo)緩解后首次強(qiáng)化治療階段的62例急性髓系白血病(AML)患者，均經(jīng)MICM確診。將患者隨機(jī)分成觀察組31例，男19例，女12例，平均年齡54.7(16～75)歲，對照組31例，男17例，女14例，平均年齡52.3(15～73)歲。白血病類型、誘導(dǎo)方案、化療前血象及骨髓檢查(見表1)，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 觀察組和對照組均給予MA(米托蒽醌10 mg×3 d，阿糖胞苷200 mg×7 d)方案強(qiáng)化治療。觀察組在化療開始口服咖啡酸片(山東德州德藥公司)，每次300 mg，3次/d，地榆升白片(成都地奧公司)每次400 mg，3次/d，至白細(xì)胞＞4×109/L和PLT＞100×109/L停用;對照組在化療結(jié)束后白細(xì)胞＜4×109/L時(shí)皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)(山東泉港藥業(yè)有限公司)每天300 ug。開始化療后每2 d復(fù)查血常規(guī)，Hb＜70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞，血小板≤15×109/L輸注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素時(shí)血小板輸注點(diǎn)為≤20×109/L;每天觀察臨床癥狀體征，給予肛周及口腔護(hù)理，體溫＞38℃或較基礎(chǔ)體溫升高1℃排除藥物熱時(shí)給與血培養(yǎng)及尿細(xì)菌學(xué)檢查，同時(shí)給與抗生素治療，5 d無效者加用抗真菌藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 隔日檢查血常規(guī)，觀察白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板變化;每周復(fù)查肝腎功能及凝血功能;用藥時(shí)間記錄患者體溫、脈搏、呼吸、血壓，隨時(shí)觀察藥物的毒副反應(yīng)，計(jì)算兩組感染率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料的描述采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，相互間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn);以P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 白細(xì)胞和血紅蛋白變化的比較 觀察組和對照組白細(xì)胞最早在化療開始后第5～6 d開始下降，第14天左右達(dá)到最低點(diǎn)，21 d基本達(dá)到正常。在第7天、第14天、第21天比較無顯著性差異(P＞0.05);觀察組感染率67%，對照組感染率71%，兩組比較無顯著性差異。觀察組和對照組血紅蛋白均略有下降，兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。

2.2 觀察組和對照組血小板變化的比較 血小板平均第14天達(dá)到最低點(diǎn)，在第7天2組之間無顯著性差異(P＞0.05)，第14天第21天觀察組顯著高于對照組(P＜0.05)。觀察組人均血小板輸注量顯著少于對照組(P＜0.05)。(見表1)。

表1 觀察組和對照組化療前比較

表2 觀察組和對照組血小板變化的比較

2.3 不良反應(yīng) 其中4例患者皮下注射G-CSF后出現(xiàn)發(fā)熱，2例患者出現(xiàn)骨痛，2例過敏，出現(xiàn)胸部皮疹，給予對癥處理后，癥狀緩解，余未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療過程中未出現(xiàn)高血壓及肝腎功能損害。

3 討論

目前，化療仍然是治療白血病的主要手段之一，其目的是在最短的時(shí)間內(nèi)最大限度地殺傷白血病細(xì)胞，造成骨髓增生低下狀態(tài)，這是白血病獲得完全緩解的基本前提。只有達(dá)到最大限度的骨髓抑制，才能最大限度的殺滅白血病細(xì)胞。但是骨髓抑制也造成了全血細(xì)胞的減少，導(dǎo)致貧血嚴(yán)重感染、出血和貧血，甚而危及生命。造血生長因子的臨床應(yīng)用促進(jìn)了化療后骨髓造血的較快恢復(fù)，從而提高了化療藥物的耐受量，使化療的療效進(jìn)一步提高?，F(xiàn)在臨床較多使用G-CSF促進(jìn)化療期間白細(xì)胞的恢復(fù)［1，2］。G-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，作用于骨髓粒系造血前體細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖、分化、成熟，并可增加粒系終末分化細(xì)胞即外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)目與功能。因而可以縮短化療所致的骨髓抑制期，對化療所致的中性粒細(xì)胞減少有明顯的治療和預(yù)防作用，但是價(jià)格比較昂貴，而且副作用較多，臨床應(yīng)用受到限制。

咖啡酸片主要成分為咖啡酸。其能夠刺激巨核細(xì)胞，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、成熟;促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化、成熟和釋放以及通過抗氧化、抗細(xì)胞凋亡作用升高白細(xì)胞。低劑量咖啡酸可促進(jìn)骨髓抑制模型小鼠粒、單核系和巨核系造血祖細(xì)胞增殖分化，升高白細(xì)胞和血小板。另外咖啡酸還具有使局部血管收縮，提高凝血因子的功能、抑制纖溶作用。促進(jìn)化療引起的骨髓抑制的恢復(fù)。地榆升白片的成分為中藥地榆。地榆含有多種藥用化學(xué)成分，主要為皂苷、鞣質(zhì)和黃酮類。試驗(yàn)顯示，地榆能改善骨髓循環(huán)，促進(jìn)造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞增殖分化，防護(hù)化療對骨髓造血組織的損傷，從而提高外周血細(xì)胞水平［3］。地榆皂苷通過促進(jìn)小鼠骨髓細(xì)胞增殖，使外周血細(xì)胞數(shù)量增加，地榆皂苷類成分不僅影響造血祖細(xì)胞，而且可能影響造血祖細(xì)胞的成熟和分化，并可能具有擬細(xì)胞因子的作用［4］。既往的研究顯示［5，6］:兩藥分別與 G-CSF 聯(lián)合應(yīng)用均有促進(jìn)白細(xì)胞升高作用。但尚無咖啡酸片和地榆升白片聯(lián)合應(yīng)用并與G-CSF單獨(dú)應(yīng)用的對比研究。基于此，本研究聯(lián)合咖啡酸片和地榆升白片口服作為觀察組，G-CSF單獨(dú)應(yīng)用作為對照組，觀察咖啡酸和地榆升白片聯(lián)合應(yīng)用在促進(jìn)造血恢復(fù)中的療效和副作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):咖啡酸片和地榆升白片聯(lián)合應(yīng)用與GCSF單獨(dú)應(yīng)用在升高白細(xì)胞方面無顯著性差異。在化療后第7天血小板無顯著性差異，但是第14天、第21天觀察組血小板計(jì)數(shù)顯著高于對照組，兩組輸注血小板數(shù)量也有顯著性差異。推測可能是咖啡酸的升高血小板作用，而G-CSF則主要靶向作用于粒細(xì)胞的原因。研究顯示G-CSF組有4例患者發(fā)熱，2例出現(xiàn)肌肉酸痛，2例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，觀察組沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果提示:咖啡酸片聯(lián)合地榆升白片促進(jìn)急性白血病鞏固化療后血細(xì)胞恢復(fù)具有顯著的升高白細(xì)胞的作用，而且具有生血小板的作用，能夠減少血小板用量，而且價(jià)格便宜，副作用少，適宜基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

［1］ Aapro MS，Cameron DA，Pettengell R，et al.EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours.Eur J Cancer，2006，42(2):2433-2453．

［2］ Fayette J，Blay.New generation cytokines to prevent anemia and febrile Neutropenia.Bull Cancer，2006，93(7):483-487．

［3］ 黃國鈞，宋浩亮，羅華菲，等.地榆升自片對小鼠骨髓造血機(jī)能損傷的保護(hù)作用．中藥藥理與臨床，2002，18(6):44-45．

［4］ 高小平，吳建明，鄒文俊，等.地榆促造血作用的有效部位篩選．中國天然藥物，2006，4(2):137-139．

［5］ 張霞，萬楚成，夏云金，等.急性髓系白血病化療后聯(lián)合應(yīng)用地榆升白片預(yù)防白細(xì)胞減少癥．臨床薈萃，2005，20(7)，392-393．

［6］ 李穎，單寧寧，劉新，等.咖啡酸片促進(jìn)初治急性白血病化療中血細(xì)胞恢復(fù)的臨床觀察．中華血液學(xué)雜志，2012，33(5)，423-424．