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    EGFR突變與非小細胞肺癌放射治療進展

    2013-09-10 02:11:54鐘幸王瑾
    中國肺癌雜志 2013年3期
    關鍵詞:突變型酪氨酸回顧性

    鐘幸 王瑾

    肺癌為人類惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率最高之一,盡管治療手段不斷提高,但目前非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)患者5年生存率仍不足15%[1]。

    近年來肺癌分子生物學研究取得突破性進展,針對小分子靶點的抗腫瘤藥物為NSCLC患者帶來福音。其中以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)最為突出。然而TKI藥物在NSCLC患者中有效率相差甚大,其中,在EGFR基因突變陽性的患者中TKI治療有效率高達70%-80%,明顯延長患者無進展生存時間及生活質量,其中位生存時間達20個月-30個月[2-5]。因此,EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)基因突變成為TKI藥物奏效的重要靶標[6]。

    放射治療在NSCLC的治療中占有重要地位,而EGFR突變對肺癌放療的效應機制尚未完全明了, 因此針對不同表型EGFR對放療敏感性影響的個體化治療是目前肺癌研究的方向。本文就NSCLC中EGFR突變狀態(tài)與放療敏感性的關系作一綜述。

    1 EGFR突變與NSCLC

    1.1 EGFR家族 EGFR基因定位于人第7號染色體短臂,由118 kb組成,包括28個外顯子,其中第18-21號外顯子編碼酪氨酸激酶區(qū)域。其表達產物EGFR是由單一多肽鏈組成的跨膜糖蛋白,激活后可啟動Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT、STAT等途徑,參與促細胞生長分化、血管形成、調控DNA損傷的修復、抗凋亡、誘導細胞周期阻滯等生物過程[7]。

    1.2 EGFR基因突變 在NSCLC中,EGFR突變總發(fā)生率約為26%[8]。突變多發(fā)生在外顯子18-21區(qū),即酪氨酸激酶區(qū),這可能與該區(qū)域DNA富集A-T序列有關[9]。EGFR存在突變蛋白:EGFR VI、EGFR II和EGFR III,EGFR VIII是最常見的突變型,其突變形式為胞外氨基酸殘基缺失,導致EGFR失去了配體結合域且受體酪氨酸激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)。因此,EGFR突變常被視為原癌基因的“激活突變”。

    其中90%的突變位于19和21區(qū)的外顯子,稱為經典型突變,外顯子18和20突變約占10%[10]。外顯子19的突變(約占45%)主要是第746-750位密碼子(ΔE746-E750)缺失突變,導致其相應的氨基酸序列丟失;此外,近年新報道外顯子19還存在少見的插入突變,為第2212-2234位核苷酸插入性突變,導致6個相應氨基酸序列插入[9]。外顯子21的點突變(約占45%-50%)則為第858位密碼子(L858R)出現(xiàn)T-G轉換,而使得該位點的亮氨酸變?yōu)榫彼?。這3種突變均能使其受體的酪氨酸激酶ATP結合槽(ATP-binding cleft)發(fā)生變構,導致其結合ATP能力下降,從而增強腫瘤細胞對TKIs的親和力和反應性,成為TKI藥物奏效的重要靶標[10]。此外,EGFR突變高度激活Ras/Raf/MEK/ERK和P13K/AKT下游通路,啟動EGFR調節(jié)抗凋亡和生存信號,導致腫瘤細胞變得依賴此信號以維持其生存——即具有癌基因(突變的EGFR)依賴的特征(oncogene addiction模型);當使用特異性TKI阻斷EGFR信號后,便能更大程度地抑制其增殖性影響和輸出生存信號,導致腫瘤細胞死亡[11,12]。但是,目前鮮有數(shù)據(jù)顯示外顯子18、20突變帶來TKI獲益,反而,外顯子20T790M位點突變成為TKI耐藥的重要機制之一[8]。

    2 EGFR突變與NSCLC放射敏感性

    2.1 EGFR 突變型NSCLC對放療敏感 在NSCLC中,大約80%鱗癌及65%腺癌存在EGFR蛋白過表達,而這種高表達狀態(tài)是導致NSCLC放療抵抗的重要因素[13-15]。EGFR突變型NSCLC常常伴隨EGFR基因拷貝數(shù)的擴增及蛋白的高表達[16,17]。

    然而,Das等[18]在體外試驗發(fā)現(xiàn),EGFR野生型NSCLC細胞對放射抗拒,EGFR突變型細胞卻對放射敏感。研究顯示,相比野生型,EGFR突變型細胞受照射后的存活率明顯下降,伴隨凋亡及核內DNA碎片明顯增加。將突變型EGFR基因片段(ΔE746-E750缺失或L858R替換突變)轉染人支氣管上皮細胞(humar bronchial epithelial cell, HBEC)、A549及H1299細胞株后均可提高其放射敏感性,而轉染野生型EGFR基因片段后其放射敏感性明顯降低,進一步提示了EGFR突變與放射敏感性相關。

    另外,針對NSCLC患者的放療療效分析也證實了這一觀點(表1)。2008年Gow等[19]回顧性分析了63例NSCLC腦轉移患者EGFR突變狀態(tài)與全腦放療(whole brain radiation therapy, WBRT)療效的關系。此研究顯示,EGFR突變型患者WBRT有效率(54%)明顯高于野生型患者(24%),并提出EGFR突變和TKI治療是此類患者WBRT療效的獨立預后因素。2011年,哈佛醫(yī)學院放療中心對123例既往行單純放療或放療聯(lián)合其它治療(化療、手術、靶向治療)的局部晚期NSCLC患者進行回顧性療效分析發(fā)現(xiàn),EGFR突變型患者放射治療后2年內局部復發(fā)率(17.8%)要明顯低于EGFR野生型患者(41.7%),同時EGFR突變型患者2年生存率(92.6%)也要明顯高于野生型患者(69.0%)。多因素分析[20]顯示EGFR突變是降低放療后局部復發(fā)率(locoregional recurrence rate, LRR)的獨立影響因素。此外,Lee等[21]報道,在43例NSCLC腦轉移患者全腦放療后,EGFR突變型患者的局部無疾病進展生存(radiological progression-free survival, RPFS)要明顯高于EGFR野生型患者(21個月 vs 12 個月)。

    雖然目前針對EGFR突變對放療療效影響的研究多為II期回顧性試驗,混雜因素較多,但仍提示我們EGFR突變可能成為預測晚期NSCLC患者放療療效的重要指標。

    2.2 EGFR突變影響NSCLC放射敏感性機制 EGFR通過參與NSCLC細胞對放射致死性損傷(DNA double-strand break, DSB)修復而導致放療抵抗。激活的EGFR主要通過參與非同源末端連接(non homologous end-joining,NHEJ)和同源重組修復(homologous recombination, HR)途徑對DNA損傷進行修復[8]。

    Das等[22]進一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變型NSCLC的放射敏感性與其NHEJ功能缺陷密切相關。電離輻射后,EGFR突變細胞株及異位表達突變EGFR基因的HBEC細胞均不能有效進行EGFR核移位,致使EGFR無法與DNA-PK修復蛋白(DNA-PKcs、Ku等)結合,進而大大削弱了其NHEJ途徑對DNA損傷的修復能力而增加其放射敏感性。突變型EGFR依賴的 Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT通路是同源重組修復(homology recombination, HR)的重要途徑,但目前尚無針對EGFR突變與HR關系的相關研究。此外,在EGFR野生型與突變型NSCLC細胞中,DNA損傷修復蛋白(如DNA-PKcs、Ku70/80、Rad51等)在表達水平或功能上是否存在差異也不清楚。這些值得我們進一步研究。

    3 TKI聯(lián)合放療的研究進展

    體外試驗[23-26]顯示,使用酪氨酸激酶抑制劑TKI(厄洛替尼、吉非替尼)可通過增加細胞周期阻滯及凋亡、下調Rad51蛋白等途徑增加的NSCLC的放射敏感性。臺灣的一項研究[27]顯示,在一線使用TKI治療有效的III期/IV期NSCLC患者中,及早聯(lián)合放療治療可獲得較好的療效,其中總體有效率為84%,中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)為16個月,3年生存率達62.5%。另一項研究[28]回顧性分析了吉非替尼聯(lián)合全腦放療對比吉非替尼單藥治療NSCLC腦轉移患者的療效,聯(lián)合治療組在總生存期(overall survival, OS)上明顯獲益(23.4個月 vs 14.8個月)。此外,一項前瞻性研究顯示,在25例III期/IV期NSCLC患者中,放療聯(lián)合使用TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治療的局部控制率達96%,中位PFS、OS分別為10.2個月和21.8個月[29](表2)。由于對TKI有效的NSCLC人群多存在EGFR突變,因此這些研究顯示的TKI聯(lián)合放療的優(yōu)效性可能與EGFR突變相關。

    進一步研究[30]發(fā)現(xiàn),在放射敏感的EGFR突變型NSCLC細胞HCC827中,吉非替尼可通過減少ERK1/2和AKT的磷酸化,阻斷其介導的抗凋亡及促增殖作用,從而進一步增強放射敏感性。CALEB 30106研究結果提示在局部晚期不可切除的NSCLC患者中,序貫化放療中使用吉非替尼療效較好(中位PFS為13.4個月,中位OS達19個月),而分層分析卻未顯示EGFR的突變狀態(tài)與生存預后的相關性[31],但是該試驗樣本量太少(13例突變陽性),此結論需進一步研究探討。目前尚無更多比較TKI聯(lián)合放療在不同EGFR突變狀態(tài)NSCLC中療效的研究報道。

    表 1 EGFR突變與NSCLC放療療效的回顧性臨床研究結果Tab 1 Retrospective analysis on EGFR mutation and radiation treatment outcome for NSCLCs

    4 問題與展望

    雖然目前研究提示EGFR突變人群對放療敏感,但未顯示出EGFR突變與放療療效、生存預后的明顯相關性。由于大部分的NSCLC患者在TKI治療后產生繼發(fā)耐藥,挽救性放療可能為這部分患者帶來一定的生存獲益,但其放射敏感性在TKI繼發(fā)耐藥后是否發(fā)生變化尚不清楚。

    表 2 TKI聯(lián)合放療治療NSCLC的臨床研究結果Tab 2 Clinical trials on TKI combined with radiation treatment for NSCLCs

    盡管眾多研究肯定了TKI聯(lián)合放療在部分NSCLC患者的安全及有效性,但多為小樣本的回顧性研究,偏倚因素較多,其療效尚需大型III期隨機對照試驗進行驗證。此外,針對EGFR突變人群,放療聯(lián)合TKI治療的療效值得進一步探索。但是,聯(lián)合治療可能加重放療及靶向治療的副反應,如皮疹、腹瀉、放射性肺炎、骨髓抑制、食管炎等,因此,TKI聯(lián)合放療在NSCLC治療中仍需謹慎對待。尋找有效預測放療療效分子靶標,為患者實施個體化的放療計劃,使NSCLC患者的生存期得到突破是我們努力的方向。

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