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    埃克替尼在晚期非小細胞肺癌EGFR狀態(tài)明確的患者中的療效分析

    2013-09-10 02:11:52宋正波余新民蔡菊芬邵嵐林寶釵何春曉張貝貝張沂平
    中國肺癌雜志 2013年3期
    關(guān)鍵詞:???/a>吉非毒副

    宋正波 余新民 蔡菊芬 邵嵐 林寶釵 何春曉 張貝貝 張沂平

    非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是目前發(fā)病和死亡第一位的腫瘤,嚴重威脅人類的生存[1]。其中晚期NSCLC約占患者總數(shù)的60%以上[2]。傳統(tǒng)的晚期NSCLC的治療以化療為主,但療效有限,患者的中位生存時間約10個月左右[3]。靶向治療的問世不僅使部分患者的生存期提高,而且大大改善了生活質(zhì)量。吉非替尼和厄洛替尼是口服的酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI ),能明顯提高具有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變患者的療效,其中位生存時間在EGFR突變患者中已經(jīng)超過兩年[4,5]。??颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的第一個EGFR-TKI藥物,也是繼吉非替尼和厄洛替尼后第三個EGFR-TKI藥物。ICOGEN[6]是第一個頭對頭比較??颂婺崤c吉非替尼療效的III期臨床研究。結(jié)果顯示,兩藥療效相近,但??颂婺岫靖狈磻?yīng)低于吉非替尼。該研究共入組399例患者,其中僅29例具有EGFR突變的患者服用埃克替尼,因此,對于??颂婺嵩贓GFR突變患者中的療效還需要進一步驗證。本研究旨在回顧性分析浙江省腫瘤醫(yī)院行EGFR突變檢測并明確突變狀態(tài)的患者服用埃克替尼的療效和安全性,為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 2011年8月-2012年8月在浙江省腫瘤醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期晚期NSCLC患者,共221例患者使用了??颂婺嶂委煛1狙芯颗懦龢?biāo)準包括:①患者EGFR突變狀況未知;②無可測量的臨床病灶;③服用??颂婺徇^程中伴有其它可能影響患者療效評價的治療手段,如放療、介入等;④患者ECOG評分>3分。

    1.2 療效評價 患者在埃克替尼治療開始1個月后評估療效,療效穩(wěn)定或有效患者每兩個月接受一次CT和其它影像學(xué)檢查進行療效評價。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準進行療效評價,分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease, PD)。近期有效率包括完全緩解和部分緩解(response rate, RR)。疾病控制率為完全緩解,部分緩解和穩(wěn)定(CR+PR+SD, DCR)。

    1.3 毒副反應(yīng) 按照美國NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(CTC第3版)評價毒副反應(yīng),分為0-4共5個等級。

    1.4 患者EGFR突變檢測方法 采用焦膦酸測序法檢測患者的EGFR突變狀態(tài),檢測標(biāo)本包括15例手術(shù)標(biāo)本,25例活檢標(biāo)本,9例其它組織標(biāo)本。

    1.5 隨訪 49例患者均獲得隨訪,患者無進展生存期(progression-free survival, PFS)通過門診或電話隨訪獲得,中位隨訪時間為10.1個月,末次隨訪時間為2012年12月20日。總生存期(overall survival, OS)指患者自首次治療起到患者死亡或末次隨訪的時間。PFS定義為患者自??颂婺衢_始到明確疾病進展的時間。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,Kaplane-Meier法分析患者中位PFS及OS,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的一般特征 共49例患者納入本研究。其中包括26例男性,23例女性。所有患者的中位年齡為57歲。44例患者病理類型為腺癌,5例為其它病理類型。IIIb期患者共4例,其余均為IV期患者。49例患者中包括13例EGFR野生型,36例EGFR突變型。36例突變類型中,18例為19外顯子缺失,15例為外顯子21 L858R突變,其它突變類型3例。患者的一般特征見表1。

    2.2 臨床療效評價 36例EGFR突變患者中CR患者0例,PR患者21例,SD患者11例,PD患者4例,客觀緩解率為58.3%,疾病控制率為88. 9%。13例野生型患者中PR 1例,SD 6例,PD 6例,客觀緩解率為7.7%,疾病控制率為53.8% (表2)。

    2.3 PFS及總生存期分析 49例患者中位PFS為8.5個月,其中突變患者的中位PFS為9.5個月,外顯子19突變患者的中位PFS為11.0個月,外顯子21 L858R突變患者的中位PFS為8.7個月,兩者PFS時間相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.138)(圖1,表3) 。野生型患者的中位PFS為2.2個月,與突變患者的PFS相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)(圖2)。突變患者中,12例腦轉(zhuǎn)移患者的PFS為8.7個月,24例無腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為10.0個月,兩者相比未見統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.69)(圖3)。36例突變患者中一線治療19例,二線及二線以上患者17例。一線和復(fù)治患者的PFS分別為9.5個月和8.5個月(P=0.41)。13例野生型患者中,7例取得疾病控制的患者的中位PFS為5.5個月,6例進展患者的中位PFS為1.2個月 (P<0.001)。 截止到2012年12月20日,共21例患者死亡,其中突變患者14例,野生型患者7例。EGFR突變患者的中位OS尚未達到。13例野生型患者的OS時間為12.6個月。在野生型患者中取得疾病控制的患者與野生型患者的中位OS無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.057)。

    圖 1 表皮生長因子受體外顯子19缺失患者與外顯子21 L858R突變患者的無進展生存期比較(11個月 vs 8.7個月,P=0.138)Fig 1 Progression-free survival (PFS) in epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 delete and exon 21 L858R mutation patients(11.0 months vs 8.7months, P=0.138)

    圖 2 EGFR突變患者與野生型患者的PFS比較(9.5個月 vs 2.2個月,P<0.001)Fig 2 PFS in EGFR mutation and wild-type patients (9.5 months vs 2.2 months, P<0.001)

    圖 3 EGFR突變患者中腦轉(zhuǎn)移與無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS比較(8.7個月 vs 10.0個月,P=0.69)Fig 3 PFS of EGFR mutation patients with and without brain metastasis (8.7 months vs 10.0 months, P=0.69)

    2.4 毒副反應(yīng) 埃克替尼治療過程中主要毒副反應(yīng)為皮疹和腹瀉;共19例患者發(fā)生皮疹反應(yīng)(38.8%),腹瀉發(fā)生率為24.5%(12/49)。III度-IV度以上毒副反應(yīng)發(fā)生率較低,所有患者總發(fā)生率為12.2%(6/49)(其中3例患者發(fā)生III度皮疹,2例為III度腹瀉,1例為III度疲乏),無IV度不良反應(yīng)發(fā)生。

    3 討論

    作為國內(nèi)第一個也是繼厄洛替尼和吉非替尼后國際上第3個EGFR-TKI藥物,??颂婺崆捌谂R床研究ICOGEN顯示在復(fù)治晚期NSCLC中療效與吉非替尼相當(dāng),但不良反應(yīng)明顯降低,目前已經(jīng)成為國內(nèi)復(fù)治晚期NSCLC治療的標(biāo)準藥物之一。

    本研究通過36例EGFR突變的患者服用??颂婺岬寞熜Х治霰砻鳎颊叩闹形籔FS達到9.5個月,客觀緩解率為58.3% ,疾病控制率為88.9%,和既往報道[7,8]吉非替尼療效相似。這表明??颂婺釋GFR突變患者的療效較好。對13例野生型患者服用??颂婺岬寞熜Х治鲲@示,患者的中位PFS為2.2個月,疾病控制率達到53.8%,這提示埃克替尼對部分野生型患者有一定的療效。

    對ICOGEN研究[6]EGFR突變的患者分析表明,??颂婺峤M中位PFS為7.8個月。我們的研究中突變患者的PFS較ICOGEN研究的時間長,原因可能和本研究納入的患者的PS評分相對較好有一定的關(guān)系。研究表明,在處方劑量下厄洛替尼(150 mg/d)能夠抑制野生型細胞株的生長,而吉非替尼則無法抑制。??颂婺崆捌诘幕A(chǔ)研究也顯示對野生型細胞株療效和厄洛替尼接近[9]。本研究13例EGFR野生型患者中位PFS為2.2個月,與TAILOR研究[10]的野生型患者2.4個月的中位PFS接近,這提示??颂婺釋σ吧突颊哂幸欢ǖ寞熜?。

    表 1 49例患者的一般特征Tab 1 Baseline characteristics of the study population (n=49)

    表 2 EGFR突變與野生型患者的療效比較Tab 2 The efficacy of icotinib in EGFR mutation and wild-type patients

    外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種突變類型。有研究[11]顯示,外顯子19缺失突變患者服用EGFR-TKI的療效好于外顯子21 L858R突變患者,本研究結(jié)果同樣提示外顯子19缺失患者的療效好于外顯子21 L858R突變的患者(P=0.138),但未達到統(tǒng)計學(xué)差異,可能和本研究的樣本量較小有關(guān)系。對于突變的患者,無論是一線還是在復(fù)治患者中使用,多數(shù)研究均顯示療效相近[12],本研究對初治和復(fù)治突變患者的療效分析同樣顯示沒有療效差異。有報道厄洛替尼和吉非替尼對于腦轉(zhuǎn)移的患者療效明顯,特別是對于具有EGFR突變的患者[13,14]。本研究中突變患者中共12例采用了??颂婺嶂委煟形籔FS達到8.7個月,與既往報道相近,這表明對于EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者??颂婺峋哂休^好的療效。安全性方面,本研究顯示,埃克替尼的不良反應(yīng)以皮疹和腹瀉為主,發(fā)生率和既往ICOGEN及近期報道[6,15]相似,但低于吉非替尼和厄洛替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率[4-6]。說明埃克替尼的耐受性較好。

    作為回顧性分析,本研究僅僅納入49例患者,存在樣本量較小的問題。另外,目前EGFR突變檢測推薦測序法和ARMS(amplification refractory mutation system)兩種檢測方法,測序法較ARMS方法檢測敏感度低,存在一定的假陰性。本研究采用焦磷酸測序法,不排除部分野生型患者存在一定的假陰性的情況,這也可能是本研究野生型患者療效較好的一個原因。

    本研究通過49例EGFR狀態(tài)明確的患者的療效分析表明,??颂婺嶂委熤袊砥贜SCLC療效明顯,且毒副反應(yīng)多數(shù)可耐受,可以作為一種治療選擇。當(dāng)然,作為剛剛上市不久的新藥,??颂婺徇€需要進一步通過前瞻性的臨床研究探討該藥在突變患者、一線治療領(lǐng)域及野生型患者等領(lǐng)域的療效和安全性。

    表 3 36例突變患者的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of PFS in 36 EGFR mutation patients

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