烏司他丁對法洛氏四聯(lián)癥根治術(shù)體外循環(huán)期間c TnI、CK及CK-MB的影響

李曉召 劉建華 蔣 偉

河南省胸科醫(yī)院心外科，河南鄭州 450008

隨著體外循環(huán)（cardiopulmonary，bypass CPB）技術(shù)、管理的進步，對于簡單的心臟直視手術(shù)，主動脈阻斷時間較短，心肌保護已日臻完美，但作為一種先天性聯(lián)合心臟畸形法洛氏四聯(lián)癥（te-tralogy of Fallot，TOF），存在室間隔缺損，主動脈騎跨，肺動脈狹窄和右心室肥厚。手術(shù)矯治過程精細、復(fù)雜，主動脈阻斷時間及CPB時間較長，心肌損傷嚴重，對CPB心肌保護就有了更高要求。在CPB期間應(yīng)用藥物來減輕心肌損傷是CPB心肌保護一個新的方向。已有研究證明：烏司他丁作為廣譜酶抑制劑，具有穩(wěn)定缺血細胞溶酶體膜，保護線粒體功能和穩(wěn)定能量代謝的作用[1]，可明顯減輕CPB期間全身炎癥反應(yīng)[2]。但烏司他丁對心肌損害，特別是TOF根治術(shù)中的心肌損害有無改善，尚無報道。目前反映心肌損害常用的指標(biāo)有心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB），其中cTnI僅存在于心肌組織中，它的濃度變化可反映心肌受損程度。CK-MB活性增高程度也與心肌損傷程度基本一致。2011年6月—2012年12月期間，該研究將烏司他丁應(yīng)用于TOF根治術(shù)體外循環(huán)期間，通過多點觀察血清cTnI濃度及CK、CK-MB的活性變化規(guī)律，探討烏司他丁干預(yù)對心肌損傷的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院142例擇期體外循環(huán)下行法洛氏四聯(lián)癥根治術(shù)患者，采用雙盲法，按隨機數(shù)表法隨機分入對照組和試驗組。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡2～6歲，符合法洛氏四聯(lián)癥根治標(biāo)準(zhǔn)[3]:①左室舒張末期容積指數(shù)>30 mL/m2；②肺動脈發(fā)育指數(shù)>150 mm2／m2；③McGoon>1.2。 并排除術(shù)前有感染征象(白細胞>12.0×109／L，體溫>38℃，C反應(yīng)蛋白>8 mg／L)、有過敏史或缺氧發(fā)作的法洛四聯(lián)癥患者。所有患者均無肺、肝、腎和凝血功能障礙，cTnI濃度及CK、CK-MB的活性在正常范圍。

1.2 方法

B組按烏司他丁(批號為20110632，規(guī)格為每瓶10萬U)1.2萬U／kg計算用藥量，用生理鹽水溶解并稀釋至40 mL，于劈胸骨后主動脈插管前，經(jīng)外周靜脈緩慢推注半量，余半量加入預(yù)充液中，隨CPB轉(zhuǎn)機進入體內(nèi)，A組以等容量生理鹽水代替，用藥方法同上。

體外循環(huán)，兩組患者均采用德國進口JOSTRA HL-20型體外循環(huán)機，進口Medtronic或Tervmo膜肺、Terumo嬰幼兒超濾器(日本)進行改良超濾。預(yù)充方法：中度血液稀釋，稀釋后HCT:0.2～0.25，采用琥珀酰明膠、白蛋白、血漿和復(fù)方氯化鈉預(yù)充，預(yù)充量為 600～800 mL，晶：膠比值(0.6～0.8∶1)，甲基強地松龍(30 mg/kg)預(yù)充及復(fù)溫后各給半劑量、硫酸鎂（5 g/L），10%氯化鉀（6 g/L），碳酸氫納(0.8 g/L)、磷酸肌酸鈉（10 mmol/L）。心臟停跳方法：阻斷主動脈后經(jīng)主動脈根部灌注冷血晶體含鉀停跳液，灌注量10～20 mL/kg，每30 min灌注1次，同時在心包腔放置冰屑以保持心肌全層低溫，并及時左心引流以使心臟在低負荷下停跳。

于麻醉誘導(dǎo)后即 CPB 前（T1）、CPB 開始后 30 min（T2）、開放主動脈 30 min（T3）、CPB 停后 6 h（T4）和 24 h（T5）5 個時間點采集橈動脈血分別測定cTnI、CK及CK-MB。

血清cTnI測定采用天津九鼎生物制品研究所提供的試劑盒，應(yīng)用放免法定量分析測定，標(biāo)準(zhǔn)值為<0.1 g/L。血清CK和CK-MB測定采用上海執(zhí)誠生物科技股份有限公司提供的試劑盒，應(yīng)用 DGKC優(yōu)化比色法測定，標(biāo)準(zhǔn)值：CK24～160 U/L；CK-MB0.25U/L。

為排除CPB期間的血液稀釋程度變化，所有數(shù)據(jù)均予以校正：校正值=實測值×術(shù)前Hct/采樣時Hct

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別，年齡，體重，阻斷時間，CPB時間及鼻咽溫的比較，A組和B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般情況指標(biāo)及升主動脈阻斷時間、CPB時間比較（n=71）

2.2 兩組患者圍CPB期間血清cTnI濃度及CK、CK-MB活性變化的比較

CPB開始后兩組血清 cTnI、CK 和 CK-MB在 T2、T3、T4和T5 時間點顯著升高(P<0.05)；在T3、T4、T5 時間點 B 組 cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于A組 (P<0.05)；B組T5時間點cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于T4(P<0.05)。見表2。

2.3 術(shù)后情況

141例患者于ICU監(jiān)護1～3 d轉(zhuǎn)出，A組有1例因術(shù)后低心排在ICU監(jiān)護12 d轉(zhuǎn)出，142例均痊愈出院。

3 討論

該研究中兩組TOF根治術(shù)患者性別，年齡，體重，主動脈阻斷時間，CPB溫度與時間比較無顯著差異，因此兩組患者不同時間點血清cTnI、CK、CK-MB濃度及活性具有可比性。

TOF根治術(shù)是一種復(fù)雜性先天性心臟聯(lián)合畸形矯治手術(shù)，存在多種因素可導(dǎo)致心肌損傷，使心肌酶學(xué)發(fā)生改變。在該實驗中A、B兩組在CPB開始30 min、開放主動脈后30 min、CPB停機后6 h和24 h時間點上血清cTnI濃度及CK、CK-MB活性顯著升高?？紤]原因有：①手術(shù)創(chuàng)傷對心肌造成直接損害。②手術(shù)操作復(fù)雜、長時間心肌阻斷，往往需要兩次或者更多次的心肌灌注，心肌缺血-再灌注損傷嚴重。③CPB過程中，機體處于非生理狀態(tài)，血液與人工材料（體外循環(huán)管道、膜肺、心內(nèi)吸引器）等非生物制品表面直接接觸、魚精蛋白中和肝素形成的免疫復(fù)合物、術(shù)中體溫的改變等，均可激活以多形核白細胞(PMN)為主的炎性細胞[4]。PMN膜上的NADPH氧化酶過度激活，產(chǎn)生大量的超氧陰離子和活性氧，大量的氧自由基在殺死入侵細菌的同時也對正常心肌組織造成損傷[5]。④PMN上調(diào)炎性因子的表達，放大炎性反應(yīng)，促使呼吸爆發(fā)，導(dǎo)致失控性炎性損傷，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)（SIRs）[6]，從而導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的器官和組織受到極大的傷害，使心肌酶學(xué)進一步升高。

表2 兩組患者不同時間點血清cTnI、CK、CK-MB比較

UTI是從健康男性尿液提取的酸性糖蛋白，自然界廣泛存在一種廣譜水解酶抑制劑，主要通過具有兩個互不重疊的活動功能區(qū)抑制彈力蛋白酶、激肽釋放酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、脂肪水解酶活性而穩(wěn)定溶酶體膜。UTI作為膜穩(wěn)定劑的同時，還具有清除自由基及抑制炎性介質(zhì)過度產(chǎn)生與釋放的作用，起到改善微循環(huán)及組織灌注而發(fā)揮生物學(xué)作用[7]。B組cTnI水平在T3～T5時間點明顯低于A組(P<0.05)，可能是TOF根治術(shù)中，UTI明顯地抑制了CPB期間炎性介質(zhì)的升高，抑制了SIRs發(fā)生，起到了保護心肌的效果。此結(jié)果與向強等[8]報道的烏司他丁應(yīng)用于成人先天性心臟病手術(shù)中可減少促炎細胞因子的釋放,促進抑炎細胞因子分泌，從而減輕CPB炎性反應(yīng).的結(jié)果一致。

B組T5時間點cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于 T4(P<0.05)。CPB期間應(yīng)用烏司他丁起到了抑制炎癥反應(yīng)，清除氧自由基的作用，心肌損傷減輕，為心肌的結(jié)構(gòu)和功能較快的恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)，也促進了體內(nèi)cTnI、CK和CK-MB的代謝。

該研究結(jié)果證明體外循環(huán)管理中通過藥物可產(chǎn)生心肌保護的效果，但不同的給藥途徑是否有不同的效果，烏司他丁用量是否是最適宜的心肌保護劑量，還有待于在以后的研究中探討。

總之，TOF根治術(shù)中CPB期間應(yīng)用烏司他丁，通過抑制炎癥反應(yīng)，減輕了術(shù)中、術(shù)后的心肌損害，具有心肌保護作用。

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