pH敏感性材料在口服給藥系統(tǒng)中的研究

管慶霞，高 遠(yuǎn)，李永吉，王艷宏，楊志欣，呂邵娃

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040)

pH敏感性材料是指隨著外界pH的變化而產(chǎn)生自身體積或形態(tài)改變的一類材料.目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胃腸道釋放的口服藥物傳遞系統(tǒng)研究中.利用胃腸道pH值的差異，制備具有pH敏感性的藥物，使藥物能夠在胃腸道特定部位釋放，從而提高生物利用度，減少毒副作用.pH敏感性材料的分子內(nèi)部都含有對(duì)H+或 OH－敏感的基團(tuán)，使其能夠隨著外界pH的變化而產(chǎn)生聚合物分子內(nèi)或分子間作用力的變化，從而表現(xiàn)出宏觀上各種性質(zhì)的改變[1].根據(jù)以上原理制備的pH智能給藥系統(tǒng)可根據(jù)體內(nèi)胃腸道pH的連續(xù)變化而實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，或者根據(jù)病變部位與機(jī)體正常生理狀態(tài) pH值差別而實(shí)現(xiàn)靶向給藥.

近年來，在口服給藥過程中，為避免胃腸道破壞以及肝臟分解等不利影響，口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)得到了廣泛的關(guān)注.將藥物制成適合的劑型使其避免在上消化道釋放，從而達(dá)到提高藥物局部濃度和生物利用度的目的[2].該給藥系統(tǒng)不僅可以用于結(jié)腸部位的局部病變，也可以使藥物通過結(jié)腸吸收，提高藥物利用率，達(dá)到全身治療的目的.特別適合本身胃環(huán)境不穩(wěn)定，腸道有良好吸收的藥物.利用pH敏感材料作為載體，而制備成口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)具有廣闊的應(yīng)用前景.本文從pH敏感水凝膠、pH敏感復(fù)合材料、丙烯酸樹脂材料幾個(gè)方面對(duì)目前pH敏感材料在口服給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)行介紹.

1 pH敏感水凝膠

水凝膠即是一種在水中顯著溶脹、保持大量水分的親水性凝膠，為三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu).pH敏感性水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有大量易水解或質(zhì)子化的酸、堿基團(tuán)，如羧基和氨基[3].這些基團(tuán)的解離受外界pH的影響:當(dāng)外界pH變化時(shí)，這些基團(tuán)的解離程度相應(yīng)的發(fā)生改變，造成內(nèi)外離子濃度改變.另外，這些基團(tuán)的解離還會(huì)破壞凝膠內(nèi)相應(yīng)的氫鍵，使凝膠網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)點(diǎn)減少，造成凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體積發(fā)生變化.宏觀上來看，當(dāng)環(huán)境的 pH值發(fā)生變化時(shí)，pH敏感凝膠的溶脹率發(fā)生相應(yīng)的突變，使得包裹藥物的載體材料被破壞而釋放藥物.與其他聚合物相比，水凝膠與其被包裹的藥物相互作用極其微小，可使被固定的物質(zhì)長(zhǎng)期保持活性[4].由于具有以上特性，pH敏感水凝膠控釋系統(tǒng)特別適合經(jīng)口服后胃腸定位釋放的藥物.目前主要應(yīng)用于解熱鎮(zhèn)痛藥和蛋白多肽類藥物.

1.1 解熱鎮(zhèn)痛藥

一般的解熱鎮(zhèn)痛藥物都存在胃黏膜刺激的不良反應(yīng)，以及口服后血漿半衰期短，血藥濃度波動(dòng)的問題，極大限制了臨床應(yīng)用.將其制備成水凝膠既可以減少胃部刺激，避免藥物提前釋放，也可以維持較穩(wěn)定的血藥濃度，產(chǎn)生一定的緩釋效果，是一種良好的、具有時(shí)辰藥理學(xué)特性的腸道釋藥系統(tǒng).

魏琴等[5]等為降低非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉對(duì)胃的刺激，并針對(duì)關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病臨床具有晨僵的特殊性，設(shè)計(jì)出一種在腸道按時(shí)辰藥理學(xué)特性釋放的口服藥物傳遞系統(tǒng).以適量的氯芬酸鈉，加入海藻酸鈉水溶液中，在攪拌下將藥物與海藻酸鈉混合液加入到N－琥珀酰殼聚糖溶液中，然后將所得混懸液注射氯芬酸鈉適量，加到適宜濃度的CaCl2溶液中，濾過，水洗，室溫自然干燥即得到該水凝膠小球.在人工胃液和人工腸液中觀察雙氯芬酸鈉水凝膠球的溶脹性發(fā)現(xiàn)在pH值5.0以下以Fick擴(kuò)散的方式釋放，在pH值6.8時(shí)為非Fick擴(kuò)散.模擬胃腸環(huán)境中雙氯芬酸鈉水凝膠球連續(xù)釋放考察中，在人工胃液中3h的平均累積釋放度小于19.96% ，而在人工腸液內(nèi)11 h平均累積釋放度可達(dá)到97.78%.說明在胃環(huán)境下幾乎無釋放，大部分藥物于腸道吸收，達(dá)到了腸道定位給藥的目的.

武瑞凌[6]等制備了布洛芬的凝膠制劑，在Beagle犬體內(nèi)考察藥動(dòng)學(xué)性質(zhì).該課題組以去乙酰結(jié)冷膠和海藻酸鈉為基質(zhì)，加入游離型鈣離子，與其發(fā)生交聯(lián)并膠凝化.在處方中加入適當(dāng)?shù)慕j(luò)合劑，使鈣離子以絡(luò)合物形式存在，在低pH環(huán)境下，由于絡(luò)合能力下降而使鈣離子轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式并與基質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，宏觀上即發(fā)生膠凝，形成pH敏感型凝膠.因此，pH值越低成膠速度越快，凝膠強(qiáng)度越強(qiáng).模擬體內(nèi)的釋放情況發(fā)現(xiàn)，在pH為1.0鹽酸溶液中前2 h幾乎不釋放，2 h后在 pH6.0 PBS緩沖液中，該凝膠在6 h內(nèi)緩慢釋放完全.考察其在Beagle犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)藥物達(dá)峰時(shí)間、體內(nèi)平均滯留時(shí)間均明顯延長(zhǎng)，與傳統(tǒng)的布洛芬混懸液相比，相對(duì)生物利用度為110.58%.為降低藥物刺激性和延長(zhǎng)作用時(shí)間提供了保證.

1.2 蛋白多肽類

口服給藥雖然是一種最方便的給藥方式，但由于受致密的腸上皮細(xì)胞膜、胃酸和各種消化酶等多種不利因素影響，導(dǎo)致蛋白質(zhì)類藥物口服給藥生物利用度不高.利用pH敏感材料制備具有pH敏感性的藥物蛋白質(zhì)載體，將藥物直接作用于生理?xiàng)l件較為溫和的結(jié)腸部位是解決這一問題的有效途徑之一.

郭術(shù)濤[7]等以偶氮二異丁睛為引發(fā)劑，四乙二醇雙甲基丙烯酸醋為交聯(lián)劑，采用蒸餾沉淀聚合法制備了聚甲基丙烯酸接枝聚乙二醇水凝膠納米粒.結(jié)果表明這種納米粒的溶脹性具有pH敏感性，在堿性條件下，50 h內(nèi)的釋放量達(dá)到90%以上.該種給藥系統(tǒng)具有明顯的pH敏感性，作為口服結(jié)腸蛋白質(zhì)藥物載體，體現(xiàn)了良好的應(yīng)用價(jià)值.

利用載體材料的pH敏感性質(zhì)將胰島素分子包埋在聚合物內(nèi)減少其與蛋白酶接觸的機(jī)會(huì)，避免藥物的活性過早被破壞，而主要集中在小腸中發(fā)揮藥效.徐暉[8]等用甲基丙烯酸和泊洛沙姆制備pH敏感的共聚物水凝膠，并研究其溶脹、藥物擴(kuò)散和釋放等性質(zhì).由于在酸性介質(zhì)中，羧基的解離度低，聚甲基丙烯酸與泊洛沙姆之間形成疏水絡(luò)合，其溶脹率遠(yuǎn)低于聚甲基丙烯酸或交聯(lián)泊洛沙姆.當(dāng)環(huán)境的pH增大到聚甲基丙烯酸的pKa時(shí)，氫鍵斷裂、羧基解離，靜電排斥作用使凝膠的平衡溶脹率增高，宏觀上表現(xiàn)出對(duì)pH敏感的溶脹特性.這類聚合物水凝膠作為載體，保護(hù)蛋白和多肽類藥物在胃部不受破壞，同時(shí)丙烯酸聚合物能使局部介質(zhì)酸化，發(fā)揮了抑制蛋白酶的降解作用[9].另外，泊洛沙姆分子的空間結(jié)構(gòu)也可以起到防止胰島素分子聚集的作用，有利于增加藥物吸收[10].

水凝膠材料的可調(diào)控溶質(zhì)透過的性質(zhì)使其作為藥物傳遞載體得到廣泛關(guān)注，但在蛋白質(zhì)類藥物的研究過程中，載藥量低一直是有待解決的問題.體積排除和親合分配作用都會(huì)使載體損失一部分藥物，同時(shí)凝膠收縮時(shí)部分藥物被擠壓出凝膠也是造成載藥量低的原因之一.應(yīng)當(dāng)繼續(xù)對(duì)水凝膠材料的探索，并增加酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑的使用以期望獲得更加安全有效的水凝膠載體.

2 丙烯酸樹脂

為了避免傳統(tǒng)口服給藥方式中，藥物先經(jīng)過消化道的胃部，然后才到達(dá)腸道而被胃部吸收或胃部的酶破壞，腸溶性材料已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于口服給藥系統(tǒng)的制備.其中，丙烯酸樹脂類由于具有pH敏感性，是一種較好的口服給藥載體材料.目前常用的丙烯酸樹脂腸溶材料有Eudragit S，L和國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹脂Ⅰ，Ⅱ號(hào).可以利用其良好的疏水性包裹納米藥物，以進(jìn)一步提高藥物的生物利用度.是腸溶材料的新應(yīng)用.

Dai[11]等利用 Eudragit S100 成功制備出免疫抑制劑－環(huán)孢素 A的納米粒，并賦予其pH敏感性.采用改良的乳化－溶劑擴(kuò)散技術(shù)，以Pluronic F68為水相，環(huán)孢素A和Eudragit載體材料為油相，將有機(jī)相以7#骨髓穿刺針頭迅速注入水相中，得到納米粒溶液.包封率可達(dá)96%以上.由于環(huán)孢素A和載體材料都具有疏水性，藥物主要集中在油相，極少出現(xiàn)在水相而獲得了高包封率.其中的Pluronic F68作為表面活性劑也具有重要意義，不僅可以降低納米粒的表面張力，增加其在膠體溶液中的穩(wěn)定性，也起到了提高包封率的作用.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的 Neoral微乳相比，新型口服納米粒制劑的相對(duì)生物利用度提高了32.5%.

Alf Lamprecht[12]等同樣利用 Eudragit載體材料制備pH敏感型口服納米給藥系統(tǒng).同樣采用油－水溶劑擴(kuò)散技術(shù)，免疫抑制劑FK506作為模型藥，但是在低溫冰浴的條件下制備，發(fā)現(xiàn)與室溫下相比載藥量明顯提高.體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，在pH為4的環(huán)境下，微囊環(huán)境中的納米粒只在初始階段有滲漏現(xiàn)象.而在pH為7.4的環(huán)境下幾乎所有的納米粒都立即從微環(huán)境中釋放.觀察2 h后，酸性環(huán)境下，室溫條件下制備的納米粒較低溫條件下制備的納米粒有更多的釋放.堿性環(huán)境下的釋放情況幾乎沒有改變，體現(xiàn)了低溫制備的優(yōu)勢(shì).在制備工藝方面提供了新的思路.

為改善胰島素的順應(yīng)性，Rukmani Ramachandran[13]等在制備胰島素的口服制劑時(shí)將聚乙二醇化的磷酸鈣納米粒包裹在Eudragit載體材料中.經(jīng)過PEG修飾的納米粒擁有更好的穩(wěn)定性，同時(shí)Zeta電位接近0.氯化鈣和檸檬酸鈉結(jié)合后攪拌過夜，用焦磷酸鈉調(diào)節(jié)pH，得到磷酸鈣納米粒.以碳化二甲胺合成法得到聚乙二醇修飾納米粒.體外釋藥的結(jié)果表明，在模擬胃部環(huán)境下，只有2%的磷酸鈣納米粒釋放，而聚乙二醇修飾的納米粒釋放達(dá)到6.5%.但是8小時(shí)后，經(jīng)過聚乙二醇修飾后的納米粒藥物持續(xù)釋放，且經(jīng)過比較與天然胰島素沒有差別.即使在動(dòng)態(tài)光照的條件下依然能保證胰島素穩(wěn)定的釋放，體現(xiàn)了其優(yōu)越性.

丙烯酸樹脂材料不僅可作為載體提高藥物的口服吸收利用度，也可以用來制備結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)，直接作用于結(jié)腸局部病變，提高病灶部位藥物濃度.鴉膽子油主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸癌，王錦旋[14]等以其為模型藥，對(duì)pH敏感型腸溶衣處方進(jìn)行篩選.加入吐溫80作為表面活性劑，乙基纖維素起到時(shí)控作用.考察包衣增重、乙基纖維素的百分?jǐn)?shù)、增塑劑的量對(duì)各水平的影響，找出最佳處方.結(jié)果表明丙烯酸樹脂Ⅲ號(hào)與乙基纖維素合用能夠達(dá)到最理想的結(jié)腸釋藥的目的.

以上幾個(gè)研究都沒有拘泥于丙烯酸樹脂類材料的敏感性特征，而是針對(duì)需要和研究目的，積極通過改善制備工藝，結(jié)構(gòu)修飾，介入納米技術(shù)等多方面入手使載體材料的作用最大化.最終達(dá)到避開胃環(huán)境，直接作用于腸道的目的.既可以通過腸道吸收提高口服生物利用度，也可以直接作為結(jié)腸靶向系統(tǒng)得以應(yīng)用.

3 新型合成材料的應(yīng)用

除了水凝膠類和丙烯酸樹脂類這兩種常見的pH敏感型口服載藥系統(tǒng)，近些年科研工作者又利用新型材料，合成新型聚合物等方法來改善藥物口服吸收問題.沈奇英[15]等采用聚丙烯酰胺側(cè)基先肟化再酯化的方法合成了 pH敏感性的聚丙烯酰氧肟酸苯甲酯(PAHB)，并以牛血清白蛋白和曲利本藍(lán)為模型藥物，利用其在生理pH條件下能夠迅速降解的特性，期望提高水溶性小分子和大分子蛋白的口服吸收.該課題組用單體丙烯酰胺與引發(fā)劑偶氮二異丁腈混合通入氮?dú)夂蟪浞址磻?yīng)得到聚丙烯酰胺待用.鹽酸羥胺在堿性溶液中得到游離的羥胺溶液，與聚丙烯酰胺反應(yīng)得到聚丙烯酰氧肟酸.通過苯甲?；M(jìn)一步將氧肟酸轉(zhuǎn)化成氧肟酸酯成功制備出PAHB.考察體外釋放情況發(fā)現(xiàn)牛血清蛋白在pH 8.0時(shí)釋放最快，大約10 h時(shí)釋放量已超過90%，pH7.4時(shí)釋放速度次之.表現(xiàn)出強(qiáng)烈的pH敏感性.考察曲利本藍(lán)時(shí)發(fā)現(xiàn)在pH值5～6左右有明顯的突釋，可能與載體材料親水性有關(guān)，材料親水性越強(qiáng)，親水小分子越容易在酸性環(huán)境下被釋放.在與市售的丙烯酸樹脂類載體材料相比，大分子蛋白類藥物的釋藥情況相似，但是對(duì)于小分子水溶性藥物有一定優(yōu)勢(shì).以小分子水溶性藥物為模型藥時(shí)該載體材料表現(xiàn)出更明顯的pH依賴性.

殼聚糖作為天然多糖以其良好的生物相容性，以及無毒、安全的特點(diǎn)，在現(xiàn)代藥劑研究中得到廣泛應(yīng)用.熊艷[16]等制備N－磷酸化殼聚糖衍生物為載體，制備結(jié)腸定位凝膠.通過丙烯酸羥乙酯和五氧化二磷反應(yīng)合成β－磷酸單乙酯，除去有機(jī)溶劑后與殼聚糖反應(yīng)獲得.體外釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在低pH條件下，主要是孔道自由擴(kuò)散.在pH 6.8到pH 7.8之間主要以表面溶解和孔道自由擴(kuò)散兩方面調(diào)控藥物釋放.由于殼聚糖天然的生物黏附性可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間，增加藥物的生物利用度，同時(shí)減少了常規(guī)包衣材料的繁瑣的制備，簡(jiǎn)化了工藝流程.

介孔氧化硅材料主要是通過控制孔道的大小和形狀[17－18]以及對(duì)孔壁進(jìn)行表面修飾[19－20]的方法來控制藥物的緩慢釋放.作為一種近年來廣受關(guān)注的新型藥物載體，具有高的比表面積、大的孔容和大且可調(diào)控的介孔孔道以及本身無毒性、無生理活性等諸多優(yōu)勢(shì).李建平[21]等以雙氯酸鈉作為模型藥將具有pH敏感性的聚合物涂覆在載藥的介孔氧化硅材料表面從而建立起新型pH敏感的給藥系統(tǒng).該實(shí)驗(yàn)以陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉作為模板劑，1，4－二膦酰甲基哌嗪和 ZrCl4在弱酸性條件下合成pH敏感介孔膦酸鋯.將制備好的pH敏感介孔膦酸鋯與雙氯芬酸鈉水溶液混合振蕩，取上層清液，即得到pH敏感載藥系統(tǒng).當(dāng)系統(tǒng)中的哌嗪基團(tuán)在酸性或中性條件下，載體材料能夠通過強(qiáng)烈的靜電吸引作用吸附陰離子藥物.然而在堿性條件下，會(huì)發(fā)生去質(zhì)子化，失去表面正電荷，呈現(xiàn)電中性，靜電吸引作用也隨之消失，這時(shí)介孔膦酸鋯吸附的雙氯芬酸鈉就會(huì)被緩慢釋放.體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，該系統(tǒng)在胃中的3 h內(nèi)不釋放雙氯芬酸鈉，在小腸中3 h所釋放的雙氯芬酸鈉僅為雙氯芬酸鈉全部釋放量的9%，而在結(jié)腸中4～6 h緩慢釋放的雙氯芬酸鈉則占雙氯芬酸鈉全部釋放量的90%以上.是非常理想口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng).不僅避免了雙氯芬酸鈉在胃被提前吸收而造成損失，而且還可以保證90%的雙芬酚酸鈉在結(jié)腸被吸收，從而最大程度上發(fā)揮了藥效.可見，以pH敏感介孔膦酸鋯建立起來的口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)將會(huì)作為改善口服給藥的新方法具有良好的潛在應(yīng)用前景.

4 結(jié)語

近年來，在關(guān)于智能給藥系統(tǒng)的研究中，pH敏感性材料表現(xiàn)出巨大的潛力，人體的不同組織器官擁有不同酸堿性的生理機(jī)制使其尤其適合在口服給藥系統(tǒng)中發(fā)揮作用.總的來說，避免胃環(huán)境破壞，減少肝臟分解，降低藥物毒副作用同時(shí)增加給藥部位的濃度是pH敏感性材料得以應(yīng)用的主要目的.相比于胃環(huán)境與其他腸道，結(jié)腸部位生理?xiàng)l件相對(duì)來說是最溫和的，最適合藥物吸收.在避開胃環(huán)境同時(shí)，使藥物在結(jié)腸部位定位釋放，能夠最大程度上發(fā)揮藥效.因此制備口服結(jié)腸靶向的口服給藥系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)作為研究的主要方向.

雖然pH敏感性材料在智能給藥系統(tǒng)有著廣泛而良好的應(yīng)用前景，但迄今為止，多數(shù)研究仍停留在實(shí)驗(yàn)階段.常見的載體材料還有各自的缺陷有待解決，如水凝膠中的大量親水性基團(tuán)在通過胃部時(shí)會(huì)部分膨脹，導(dǎo)致藥物溶解擴(kuò)散或者受到胃液和消化酶的侵襲而失活，而且有些由水溶性非生物降解型材料制備的水凝膠只能在水中溶脹而不能溶蝕，使其應(yīng)用面變窄.而常見的丙烯酸樹脂玻璃化溫度較高，脆性較大，在使用時(shí)必須加入大量增塑劑，增塑劑的種類和加入量都會(huì)限制藥物的溶出和口服生物利用度.因此有必要開發(fā)新型的，既有pH依賴性，又有良好生物降解性的材料以改善口服藥物的生物利用度，減少毒副作用.同時(shí)積極改進(jìn)已發(fā)現(xiàn)的載體材料，解決已經(jīng)出現(xiàn)的問題，使pH敏感性材料能夠更快更廣泛地應(yīng)用于實(shí)際臨床.

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