BuMA 與Endeavor 冠狀動脈支架系統(tǒng)的安全性和有效性評估

陳欣 田銳 汪國忠 史冬梅 王志堅 遲云鵬 戴文龍 王春梅 盧春山 陳練劉宏斌 劉長福 李惟銘 倪祝華 李強(qiáng) 張俊杰 林松 袁龍 劉莉 王麗霞宋坤鵬 齊大屯 張芙榮 邱原剛 尚云鵬 朱巖 盧耀軍 呂樹錚 周玉杰陳韻岱 顏紅兵 王樂豐 陳紹良 李占全 高傳玉 朱建華 趙全明 朱小玲郭成軍 李麗 趙瑞平

冠心病的介入治療在冠狀動脈支架問世以來，取得了飛躍式的進(jìn)步。在冠狀動脈支架應(yīng)用以前，單純的冠狀動脈內(nèi)球囊擴(kuò)張再狹窄率為30% ～60%，而冠狀動脈內(nèi)裸金屬支架的應(yīng)用使再狹窄率降低到15% ～30%［1］。但是支架內(nèi)再狹窄問題一直是困擾廣大介入醫(yī)師的主要挑戰(zhàn)。為了進(jìn)一步降低再狹窄率，人們先后嘗試了多種方法，包括再次球囊擴(kuò)張、再次置入支架、冠狀動脈內(nèi)旋切、冠狀動脈內(nèi)激光成形，等等，但結(jié)果依舊令人失望，再狹窄復(fù)發(fā)率高達(dá)30% ～80%［2］。而藥物支架從本世紀(jì)初期開始應(yīng)用以來，在改善冠心病介入術(shù)后患者預(yù)后和降低再狹窄率方面取得卓越成就，被譽(yù)為冠心病介入治療的第三個里程碑。短短的數(shù)年內(nèi)以其卓越的治療效果和較低的再狹窄率迅速獲得了幾乎所有冠狀動脈介入醫(yī)師的認(rèn)可，成為目前世界上最廣泛應(yīng)用的支架。近些年各種藥物支架蓬勃發(fā)展，國內(nèi)外藥物支架品種接連上市，一些新的國產(chǎn)藥物支架在臨床研究中也取得了比較好的效果［3］。各種大型試驗也分別驗證了各類藥物支架的獲益，其中，美敦力(Medtronic)公司(美國)生產(chǎn)的Endeavor 支架展現(xiàn)了臨床有效性和安全性的良好證據(jù)［4］，是國際上一個有代表性的品牌。

本研究旨在驗證BuMA 支架的安全性和有效性，它是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院等9 個中心單位參加并完成，采用同期平行入組、非隨機(jī)性的方法入選患者。試驗組采用BuMA 支架，對照組采用Endeavor 支架［注冊號:國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2006 第3460932 號］。

對象與方法

1. 研究入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18 ～75 歲，男性或者未孕女性;具有無癥狀性缺血、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛的患者;靶血管病變≤2 個;靶病變長度≤40 mm;靶血管直徑2.0 ～4.0 mm(目測法);靶病變狹窄≥70%(目測法);每個病變允許置入支架數(shù)≤2 個同種支架;在同一血管中置入驗證支架后，不再置入其他支架。在確保造影隨訪的情況下，在其他血管可置入其他支架;能夠理解試驗的目的，自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:心源性休克;患者有先天性心臟病，嚴(yán)重的瓣膜功能紊亂、心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%;靶病變?yōu)橥耆]塞病變(TIMI 0 級)、左主干病變、開口病變、分叉部位病變(分叉開口病變直徑≥2. 5 mm)、橋血管病變、支架內(nèi)再狹窄血栓性病變;患者近期內(nèi)有腦血管意外發(fā)生或重大的胃腸出血，對抗血小板藥物和抗凝治療有禁忌證無法進(jìn)行抗栓治療，有出血傾向;患者在12 個月內(nèi)置入過支架;患者1 周內(nèi)發(fā)生過透壁心肌梗死。6 周內(nèi)做過大的外科手術(shù);在過去7 d 有過瞬間或短暫性腦缺血發(fā)作。所有的影像分析是由阜外心血管病醫(yī)院介入導(dǎo)管室核心實驗室獨(dú)立完成。該研究獲得本單位倫理委員會批準(zhǔn)，并取得受試者的知情同意。本研究共需168 例患者?？紤]到最大允許脫落率30%，該試驗共計劃入選240 例患者。以BuMA 支架組為試驗組，Endeavor 支架組為對照組。

2. 觀察指標(biāo):設(shè)定兩種支架270 d 晚期管腔丟失非劣效界值為0.2 mm。臨床觀察的主要終點為，支架置入后270 d 對患者再次行標(biāo)準(zhǔn)的定量冠狀動脈造影(QCA)，測量晚期管腔丟失及支架置入的再狹窄率。記錄支架內(nèi)及靶病變段的術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后270 d 的最小管腔內(nèi)徑MLD(mm)和內(nèi)腔直徑的狹窄率(%)、最小腔徑的遠(yuǎn)期喪失(mm)、發(fā)生再狹窄患者的百分比(%)。次要終點為比較試驗組與對照組支架置入后30 d、90 d、180 d、270 d、360 d及540 d 內(nèi)累計院內(nèi)、外發(fā)生的MACE，具體事件包括死亡、心肌梗死(有Q 波、無Q 波)、靶病變血運(yùn)重建(TLR，包括CABG 和PTCA)、靶血管血運(yùn)重建(TVR)、支架血栓等，繼續(xù)隨訪到術(shù)后720 d。分析主要終點和次要終點，并進(jìn)行試驗組與對照組比較。

3. 隨訪方法:每1 例接受冠狀動脈介入治療的患者均登記在冊，在0 d、90 d、180 d、270 d、360 d、540 d 及720 d，對于所有試驗患者進(jìn)行門診隨訪或者電話隨訪，盡量動員患者進(jìn)行270 d 冠狀動脈造影隨訪。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析:計數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值描述，非正態(tài)分布資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25 分位數(shù)、第75 分位數(shù)描述。基線人口統(tǒng)計學(xué)分析:計數(shù)資料組間比較采用連續(xù)校正χ2檢驗，當(dāng)四格表中理論頻數(shù)小于5 時，使用Fisher 精確概率法;正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t 檢驗(兩組)或方差分析(多組);組間比較采用Wilcoxon 秩和(Wilcoxon Rank Sum)檢驗。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析由衛(wèi)生部心血管病防治研究中心數(shù)據(jù)生物統(tǒng)計部獨(dú)立完成。

結(jié) 果

1. 基本情況:本試驗共入選無癥狀性缺血、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死超過1 周的患者224 例，試驗組113 例，男性77 例，女性36 例，年齡(57.22 ±10.94)歲;對照組111 例，男性86 例，女性25 例，年齡(58.55 ±10.00)歲。剔除11 例，其中試驗組4 例(3.54%)，對照組7 例(6.31%);試驗期間共脫落7 例，其中試驗組2 例(1.77%)，對照組5例(4.50%)。FAS 分析集共224 例(試驗組113例，對照組111 例);PPS 共206 例(試驗組107 例，對照組99 例);試驗結(jié)果顯示，試驗組和對照組人群基線指標(biāo)基本均衡，各中心比較兩組的年齡、性別、身高、血壓、心率、用藥史、疾病史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)前術(shù)后QCA 結(jié)果見表1，2。

表1 術(shù)前定量冠狀動脈造影(QCA)描述(珋x±s)

表2 術(shù)后定量冠狀動脈造影(QCA)結(jié)果分析(珋x±s)

2. 主要終點結(jié)果:(270 ±30)dQCA 隨訪結(jié)果顯示，BuMA 組支架內(nèi)直徑狹窄程度顯著優(yōu)于Endeavor 組(t =－3.7892，P = 0.0002)(表3)。(270 ± 30)d 的晚期管腔丟失BuMA 組為0.24 mm，Endeavor 組為0.50 mm，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。此外，BuMA 組有70%左右晚期管腔丟失≤0.25 mm，Endeavor 組只有30% 左右(圖1)。

表3 270 d 隨訪定量冠狀動脈造影(QCA)結(jié)果分析(珋x±s)

3. 次要終點:觀察從支架置入后到540 d 的MACE 事件，Endeavor 組為8.11%，BuMA 組為6.19%，差異無統(tǒng)計學(xué)意 義(χ2= 0.3097，P =0.5778)(表5);繼續(xù)隨訪到術(shù)后720 d，Endeavor 組事件增加為9.91%，BuMA 組沒有新增事件，仍為6. 19%，差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1. 0533，P =0.3048)(表6)，但BuMA 具有優(yōu)于Endeavor 的趨勢。試驗組1 例73 歲多支病變患者，于術(shù)后246 d猝死，考慮為心源性猝死(表6)。試驗組和對照組各出現(xiàn)1 例術(shù)后非Q 波心肌梗死，經(jīng)臨床觀察并對癥治療后好轉(zhuǎn)，無后遺癥(表6)。

表4 支架內(nèi)晚期管腔丟失(mm)的協(xié)方差分析結(jié)果(PPS)隨訪QCA 再狹窄情況描述(以病變?yōu)閱挝?

圖1 270 d 定量冠狀動脈造影(QCA)隨訪期支架內(nèi)晚期管腔丟失分布

4. 血栓事件的發(fā)生及分析:試驗組1 例患者于術(shù)后5 d 出現(xiàn)亞急性血栓，經(jīng)內(nèi)科藥物治療，病情緩解，隨訪270 d、540 d、720 d 時健康存活，經(jīng)專家委員會鑒定，與放置支架及抗血小板藥物無效有關(guān)(表7)。

表5 540 d 臨床隨訪結(jié)果(n，%)

表6 720 d 臨床隨訪結(jié)果(n，%)

表7 支架置入后的支架血栓事件(n，%)

討 論

本研究采取前瞻性、平行對照、多中心臨床試驗，比較BuMA 生物降解藥物涂層冠狀動脈支架系統(tǒng)與Endeavor 冠狀動脈支架系統(tǒng)的安全性和有效性的非劣效性檢驗。

BuMA 支架全稱是BuMA 生物降解藥物涂層冠狀動脈支架系統(tǒng)，藥物是西羅莫司(雷帕霉素)，其載藥層可降解，它是在賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的SUN 冠狀動脈裸支架系統(tǒng)的基礎(chǔ)上研制成功的。SUN 冠狀動脈裸支架系統(tǒng)是由冠狀動脈裸支架及輸送球囊導(dǎo)管組成。SUN 冠狀動脈裸支架系統(tǒng)于2002 年獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市［醫(yī)療器械注冊號:國食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2009 第3460869 號］，至今仍在臨床使用。BuMA 支架是我國自主創(chuàng)新，采用了獨(dú)特的電子接枝(electro grafting)涂層工藝技術(shù)，研發(fā)生產(chǎn)的新型藥物支架。“BuMA”這個名稱來自于基礎(chǔ)涂層(Poly-n-Butyl Methacrylate，聚甲基丙烯酸正丁酯)的英文簡稱(PBuMA)，該高分子材料也被叫作PBMA，有良好的生物相容性。其生物降解載藥層是指含藥的高分子層，是由可生物降解的高分子聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)組成。實驗組猝死患者為三支病變，且置入過其他藥物支架，入組較為勉強(qiáng)，同時病情本身較重，不除外支架血栓形成，經(jīng)獨(dú)立專家委員會鑒定，其死亡與試驗器械可能無關(guān)。

其主要終點結(jié)果(270 ±30)d 的晚期管腔丟失，BuMA 組為0.24 mm，Endeavor 組為0.50 mm，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明術(shù)后270 d 晚期管腔丟失情況，BuMA 組明顯優(yōu)于Endeavor 組。本研究MACE 事件的發(fā)生率，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中540 d 臨床隨訪的MACE 事件，Endeavor 組為8.11%，BuMA 組為6.19%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.5778);繼續(xù)隨訪到術(shù)后720 d，Endeavor 組事件率增加為9.91%，BuMA 組沒有新增事件，仍為6.19%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.3048)。由此可見在MACE 事件上，BuMA 具有優(yōu)于Endeavor 的趨勢，可能是因為樣本量等各方面原因，有待大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實。

從本研究可以看出，BuMA 支架與對照組Endeavor 支架相比，影像數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)均達(dá)到了有效性的非劣效性檢驗標(biāo)準(zhǔn)，影像結(jié)果甚至優(yōu)于對照支架，證明其可以有效降低晚期管腔丟失;同時，其MACE 事件發(fā)生率較低，總的MACE 事件發(fā)生率與國內(nèi)外的一些臨床統(tǒng)計也相符［5-6］，顯示了BuMA支架可靠的安全性。該研究的結(jié)果和數(shù)據(jù)在BuMA支架申請中國國家藥品監(jiān)督管理局產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)流程中也得到充分認(rèn)可，BuMA 支架現(xiàn)在已經(jīng)在國內(nèi)上市，且已經(jīng)正在開展進(jìn)一步的大樣本臨床研究。在一些小樣本影像學(xué)研究中BuMA 支架已顯示了有益的效果［7］，根據(jù)目前的影像和臨床數(shù)據(jù)，我們有理由期待該支架在相關(guān)大樣本臨床研究以及臨床日常應(yīng)用上會取得良好的結(jié)果。

［1］ Smith SC Jr，Dove JT， Kennedy JW， et al. ACC/AHA guidelines of percutaneous coronary interventions(revision of the 1993 PTCA guidelines-executive summary). A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty). J Am Coll Cardiol，2001，37:2215-2239.

［2］ Ong AT，Aoki J，Mcfadden EP，et al. Classification and current treatment options of in-stent restenoses. Present status and future perspectives. Herz，2004，29:187-194.

［3］ Zhang Q，Zhang RY，Zhang JS，et al. One-year clinicaloutcomes of Chinese sirolimus-eluting stent in the treatment of unselected patientswith coronary artery disease. Chin Med J (Engl)，2006，119:165-168.

［4］ Byrne RA，Kastrati A，Tiroch K，et al. 2-year clinical and angiographic outcomes from a randomized trial of polymer-free dual drug-eluting stents versus polymer-based Cypher and Endeavor (corrected)drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol，2010，55:2536-2543.

［5］ Moses JW，Leon MB，Popma JJ，et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenoses in a native coronary artery. N Eng J Med，2003，349:1315-1323.

［6］ Lemos PA，Serruys PW，van Domburg RT，et al. Unrestricted utilization of sirlimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the real world:the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital(REASERCH)Registry. Circulation，2004，109:190-195.

［7］ 劉長福，陳韻岱，陳練，等. 光學(xué)相干斷層成像評價國產(chǎn)新型藥物洗脫支架術(shù)后內(nèi)膜增殖.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，30:1063-1065.