新輔助分子靶向治療在腎細胞癌患者治療中的臨床應用研究

郭剛 蔡偉 高江平 馬鑫 董雋 符偉軍 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科100853 北京

腎細胞癌是泌尿生殖系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的2%～3%，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。盡管近年來無癥狀腎癌的發(fā)病率逐年增高，但仍然有相當一部分患者在初診時已屬晚期腎癌并失去手術機會。由于腎癌對放療和化療均不敏感，既往常采用免疫治療或姑息性腎切除，但有效率僅為15%。隨著分子靶向藥物的問世，晚期腎癌的治療進入了靶向治療時代。在靶向藥物治療晚期腎癌患者獲得巨大成功的同時，以靶向藥物為基礎的腎癌術前新輔助治療開始受到人們的關注，越來越多的局部進展性腎癌患者獲得了根治性手術的機會，也使更多的患者獲得了保留腎單位手術的機會［1］。國內(nèi)外已有多個中心報道了他們的成功經(jīng)驗。筆者采用術前新輔助靶向藥物治療腎細胞癌患者8例，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2009年6月～2013年6月間在我院就診的腎癌患者資料，共有8例患者接受了術前新輔助分子靶向治療并成功實施手術，其中男5例，女3例，年齡30～66歲，平均49歲。術前診斷為雙側(cè)腎占位2例，腫瘤直徑2.2～6.3cm，平均3.8cm；左側(cè)孤立腎占位1例，腫瘤直徑5.3cm；腎占位伴腔靜脈瘤栓5例，右側(cè)4例、左側(cè)1例，原發(fā)灶直徑5.4～10.6cm，平均8.4cm，瘤栓分級：4級3例、3級2例，瘤栓長度6.5～14.0cm，平均9.7 cm。術前檢查患者心肺功能未見明顯異常，實驗室檢查1例患者伴腔靜脈瘤栓患者出現(xiàn)凝血功能異常，余未見明確手術禁忌證。3例患者術前行腎穿刺活檢，病理提示為腎透明細胞癌（表1）。

1.2 新輔助治療及手術方法

5例患者術前給予舒尼替尼50mg Qd，連續(xù)服用4周后休息2周；3例患者給予索拉非尼400mg Bid，連續(xù)給藥。每個周期行CT、血尿常規(guī)、血生化及凝血常規(guī)復查，腫瘤縮小到理想情況后停藥2～3周時間，期間進行第二次術前全面評估，除外手術禁忌證。所有患者均采用全身麻醉，其中3例患者行后腹腔鏡腎部分切除術［2］，取健側(cè)臥位，建立后腹膜腔隙，顯露并阻斷腎動脈，完整切除瘤體及周邊5mm 正常腎組織，創(chuàng)面分別以2－0及1－0可吸收線連續(xù)縫合兩層；5例患者行經(jīng)腹腎根治性切除＋腔靜脈瘤栓取出術，3例患者術前經(jīng)皮穿刺頸內(nèi)靜脈，于瘤栓近心端下腔靜脈內(nèi)預置一球囊導管［3］，取平臥位，患側(cè)肋緣下“L”切口，充分顯露腎臟及下腔靜脈，術中經(jīng)導管充盈球囊阻斷下腔靜脈后，再行下腔靜脈瘤栓切除，完整切除腎及腔靜脈內(nèi)瘤栓；另外2例患者直接行根治性腎切除＋腔靜脈瘤栓取出術。

1.3 資料收集

收集所有患者的臨床資料，治療前后的影像學資料；術前靶向治療的劑量、時間、療效及不良反應發(fā)生情況；手術時間、術中情況、術中出血量、術后引流量，圍手術期并發(fā)癥；術后病理學特征及后續(xù)治療情況。

2 結(jié)果

本組8例患者術前接受分子靶向治療平均給藥時間12.5（8～18）周，所有患者的療效評價均為緩解（PR），治療后評估病灶或瘤栓均有不同程度縮小，最大徑平均縮小21%（10%～32%），1.7（1.0～2.7）cm（圖1～3）。舒尼替尼組的主要不良反應包括：高血壓、手足皮膚反應、乏力、腹瀉、食欲減退等，索拉非尼組的不良反應主要為：手足皮膚反應、高血壓及腹瀉等，所有不良反應均為1～2級，無患者間歇停藥或減量。術前平均停藥時間14.1（10～20）d。3例行后腹腔鏡下腎部分切除術，手術過程順利，術中見腎周及瘤體周圍輕度粘連樣改變，平均手術時間108（80～126）min，術中平均失血量75（50～170）ml，術后平均引流量210（170～250）ml，術后平均住院時間6.5（6～8）d；5例行根治性腎切除＋腔靜脈瘤栓取出術，平均手術時間274（210～420）min，術中平均失血量1 520（600～2 960）ml，術后平均引流量380（270～470）ml，術后平均住院時間9.5（8～14）d。圍手術期主要并發(fā)癥包括：切口延遲愈合1例，高血壓1例，腎功能不全3例，貧血3例。術后病理證實均為腎透明細胞癌，主要病理學表現(xiàn)包括：腎實質(zhì)內(nèi)明顯萎縮的毛細血管竇，腫瘤組織呈纖維化伴壞死表現(xiàn)，腫瘤細胞的細胞核固縮及變性。術后5例患者繼續(xù)接受原劑量靶向治療。8例患者平均隨訪8.5（3～20）個月，截止2013年9月1日均生存，其中1例患者出現(xiàn)雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移。

表1 患者臨床資料

圖1 新輔助治療前CT顯示右腎占位伴下腔靜脈瘤栓

圖2 靶向治療4周后腔靜脈瘤栓縮小明顯，內(nèi)部信號減低

圖3 靶向治療8周后腔靜脈瘤栓進一步縮小，內(nèi)部信號減低

3 討論

近年來，以索拉非尼及舒尼替尼為代表的分子靶向藥物在晚期腎細胞癌的治療中去得了良好的臨床效果，成為各大指南推薦的一線治療方案。在此基礎上，Di Silverio等［4］率先運用術前分子靶向治療治愈了1例左腎巨大腎癌伴腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、下腔靜脈瘤栓形成患者，經(jīng)過24周的索拉非尼治療，患者靜脈內(nèi)瘤栓明顯縮小，并成功接受了左腎根治性切除術，術后病理顯示腎臟腫瘤被壞死組織所替代。Karakiewicz等［5］也成功運用新輔助方法治愈1例下腔靜脈瘤栓深達右心房的晚期腎癌患者，該患者在接受了2個周期（12周）的舒尼替尼治療后成功施行了右腎根治性切除術，術前CT 檢查顯示腎臟腫瘤由11cm 縮小為8cm，下腔靜脈內(nèi)瘤栓從右心房水平下降到腎靜脈水平。Shuch 等［6］報道4例接受新輔助治療的晚期腎癌病例，用藥時間為12周，術前停藥時間為2～4周，所有患者在接受靶向治療后均出現(xiàn)不同程度的原發(fā)腫瘤縮小、受累淋巴結(jié)縮小、腔靜脈瘤栓范圍局限，其中1例孤立腎患者在接受靶向治療后原發(fā)腫瘤直徑明顯縮小，最終成功實施了腎部分切除術。北卡羅萊納大學單中心報道了連續(xù)9例接受新輔助治療的晚期腎癌病例，所使用藥物為舒尼替尼3例、索拉非尼6例，治療后腫瘤直徑平均縮小12.9%，術前停藥時間平均為16d［7］。Kondo等［8］對9例患者進行了術前新輔助治療，其中應用舒尼替尼7例，索拉非尼2例，中位治療周期12.2周，6例患者出現(xiàn)瘤體縮小，縮小范圍10%～30%，5例患者出現(xiàn)圍手術期并發(fā)癥，包括術中出血及術后腹腔膿腫。Peters等［9］對1例左腎巨大腫瘤伴下腔靜脈瘤栓（Ⅳ級）患者進行了4個周期的舒尼替尼治療，瘤栓由Ⅳ級降為Ⅲ級，停藥14d后成功實施根治性腎切除＋瘤栓取出術。Cowey等［10］對30例臨床2期及以上的腎細胞癌患者進行了術前索拉非尼新輔助治療，中位給藥時間33d，原發(fā)灶直徑中位縮小9.6%，所有患者均成功實施了根治性腎切除術。Rini等［11］對30例無法行根治性切除的腎細胞癌患者進行了術前舒尼替尼治療，瘤體直徑縮小28%（1.7cm），13例患者最終實施了根治性腎切除術。Horn等［12］對5例合并有Ⅲ／Ⅳ級腔靜脈瘤栓的腎細胞癌患者進行了術前舒尼替尼治療，4例患者出現(xiàn)病灶縮小，5例患者均成功實施了根治性腎切除＋瘤栓取出術。

從已發(fā)表的文獻以及我院的資料分析，以靶向治療藥物為基礎的新輔助治療在晚期腎癌的治療中具有重要的地位，能夠降低腫瘤分期，降低手術難度，增加晚期腎癌的根治性切除率，使原先無法手術的晚期腎癌患者接受手術治療，也可增加行保留腎單位手術的機會，對于雙側(cè)腎癌、孤立腎腎癌、腎癌伴下腔靜脈瘤栓（Ⅲ／Ⅳ級）患者尤為重要。在靶向治療的藥物選擇方面，舒尼替尼、索拉非尼均有成功報道，并未發(fā)現(xiàn)兩者在新輔助治療中的療效或安全性存在顯著性差異。目前新輔助治療中存在的最大問題是靶向藥物的使用方法缺乏統(tǒng)一的標準，靶向治療時間從23～262d，其原因與不同患者原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶對藥物的反應不同所致。通常情況下，接受靶向治療的病例均為晚期病例——局部廣泛浸潤和（或）有遠處轉(zhuǎn)移，而只有在原發(fā)病灶和（或）轉(zhuǎn)移病灶得到較大程度緩解的前提下才能進行根治性手術，由于不同患者接受治療后病灶對藥物的反應程度不同，因此靶向治療持續(xù)時間差異較大。由于靶向治療藥物會影響切口愈合，因此手術前需要停藥一段時間［13］，目前國際上通常采用停藥2～3個藥物半衰期的方案（索拉非尼8～12d，舒尼替尼12～18d）。Thomas等［14］對19例患者進行新輔助靶向治療，其并發(fā)癥發(fā)生率為16%，包括2例切口并發(fā)癥。Chapin等［15］對比了新輔助治療與減瘤手術的并發(fā)癥發(fā)生情況，其結(jié)論是盡管切口相關并發(fā)癥的發(fā)生風險提高，但手術總的并發(fā)癥及嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況兩者無差異。

在適應證選擇方面，最初無手術指征的晚期腎癌患者均可采用新輔助分子靶向治療，待原發(fā)腫瘤病灶和（或）轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)較大程度緩解，全身及局部情況適合進行手術治療后，停止用藥2周再進行腎根治性切除術或腎部分切除術，必要時可同時行淋巴結(jié)清掃或腔靜脈取栓或轉(zhuǎn)移病灶切除。Schrader等［16］認為術前新輔助治療僅適用于那些可帶來腎部分切除術機會的局限型或者局部進展性腎細胞癌患者。既往文獻報道的新輔助靶向治療適應證包括腎癌伴腔靜脈瘤栓Ⅲ／Ⅳ級，T1b或T2期腎癌擬行腎部分切除術的（雙側(cè)腎癌、孤立腎），晚期腎癌行減瘤手術前試驗性治療等［17］。術前積極全身評估是必要的，伴有心、肺、腦、腎等重要器官功能不全、凝血障礙仍然是手術的主要禁忌證。

總之，以分子靶向藥物為基礎的新輔助治療在腎癌綜合治療中具有重要的地位，新輔助治療能夠降低腫瘤分期，降低手術難度，增加晚期腎癌的根治性切除率，也使一些局部進展型腎癌患者獲得腎部分切除術的機會。靶向治療后進行手術不增加圍手術期死亡率及嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風險，安全性較高，其遠期療效有待進一步研究。

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