輔助生殖技術子代出生缺陷的meta 分析

柏宏偉，任春娥，竇曉衛(wèi)，劉洪香，張安清，潘立舉

(1.濰坊醫(yī)學院，山東 濰坊 261042;2.章丘市普集衛(wèi)生院，山東 章丘 250206)

出生缺陷是指胚胎和胎兒發(fā)育過程中結構和功能發(fā)生的異常，是導致兒童殘疾和圍產兒、嬰兒及兒童死亡的主要原因。同時，出生缺陷也將給家庭造成巨大的經濟負擔和精神痛苦。自1978 年世界上首例試管嬰兒誕生后，輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)迅猛發(fā)展，為不孕夫婦帶來了希望。同時，其出生子代的出生缺陷問題也成為大家關注的焦點。近期有研究表明［1］，ART 增加胎兒出生缺陷(birth defect)的發(fā)病風險。另有報道［2］得出相反的結論。ART 與出生缺陷的相關性，引起科學家們激烈的爭論，故有必要對人類輔助生殖技術子代的出生缺陷狀況進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“關鍵詞=試管嬰兒OR 關鍵詞=輔助生殖技術OR 關鍵詞=體外受精胚胎移植OR 關鍵詞=卵泡漿內單精子注射胚胎移植AND 關鍵詞=先天畸形OR 關鍵詞=出生缺陷(精確匹配)”為檢索詞，檢索中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)，維普中文科技期刊全文數據庫，中國學術期刊全文數據庫，中國博士學位論文全文數據庫，中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數據庫，中國重要會議論文全文數據庫，國際會議論文全文數據庫等， (1986.1—2012.8);以“(in vitro fertilization OR reproduction techniques OR intracytoplasmic sperm injection)AND(children OR child OR infant OR neonatal)AND(birth defects OR chromosomal aberrations OR chromosome abnormalities OR congenital malformations)”為檢索詞，檢索Pubmed，EBSCO 全文數據庫，德國SPRINGER 公司期刊數據庫，F(xiàn)rontiers 期刊數據庫，德國Springer 圖書數據庫和Cochrane Library。檢索詞根據具體數據庫進行相應的調整，所有檢索采用主題詞［MEDLINE (MeSH)］，關鍵詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。并輔以文獻追溯、手工檢索等方法收集國內外公開發(fā)表的關于輔助生殖技術子代出生缺陷的研究文獻。

1.2 納入標準

輔助生殖技術指體外受精—胚胎移植技術、卵母細胞漿內單精子注射、胚胎冷凍－凍融胚胎移植術。本研究納入涉及輔助生殖技術(ART)和自然妊娠子代的出生缺陷狀況比較的隊列研究資料。

1.3 排除標準

采用Newcastle－OttawaScale (NOS)標準進行質量評價［17］:(1)暴露組和非暴露組研究對象選擇(4 分);(2)暴露組和非暴露組研究對象的可比性(2 分);(3)結果評價(3 分)。對質量差，重復報告，樣本量太少，數據不完整，計算錯誤及無法利用的文獻進行剔除。

1.4 統(tǒng)計學處理

將文獻按Meta 分析的要求整理數據，建立數據庫，并核對數據。采用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan5.0 進行Meta 分析［18］。計數資料采用比值比(OR)分析統(tǒng)計量。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學同質性(P ＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型對各研究進行Meta 分析;如各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P ＜0.1，I2＞50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果

初檢出相關文獻225 篇，按照文獻的納入和排除標準進行篩選，排除其中研究方法不符合要求、無具體實質性相關內容、重復發(fā)表和質量差、數據不完整無法利用及研究設計不合理文獻211 篇，最終有15 篇隊列研究文獻納入［1－15］。納入的文獻累計有輔助生殖技術后子代20117 例，自然受孕兒169259 例。

2.2 納入研究文獻的一般情況和質量評價 見表1。

表1 納入研究的一般情況和質量評價

2.3 Meta 分析結果

納入15 個研究報道了輔助生殖技術子代發(fā)生出生缺陷的情況，包括先天性心臟病，神經系統(tǒng)畸形，泌尿生殖系統(tǒng)畸形，骨骼畸形，唇腭裂，染色體核型異常等。各研究間無統(tǒng)計學異質性(P =0.73，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示輔助生殖技術比自然妊娠子代有較高的出生缺陷發(fā)生率［OR =1.32，95%CI (1.22～1.43)，P ＜0.00001］(圖1)。

3 討 論

輔助生殖技術已應用于臨床30 多年，隨著該項技術的蓬勃發(fā)展，不孕夫婦不再單純希望得到孩子，而是要求得到1 個與自然妊娠出生的兒童一樣身心發(fā)育健康的孩子。因此輔助生殖技術子代的安全性問題越來越受到研究學者的關注。有些研究認為ART 不增加后代先天畸形的危險性［3］，而有些研究顯示ART 子代出生缺陷發(fā)生率明顯增高［16］。因此本文以輔助生殖技術子代出生缺陷狀況的隊列研究文獻作為研究對象，進行Meta 分析。所得Meta 分析結果示:ART 妊娠與自然妊娠子代出生缺陷率差異有統(tǒng)計學意義，合并OR 值為1.32，即輔助生殖技術子代出生缺陷率比自然妊娠兒高。此結果與［1］1391－1398，［16］等分析結果相近。

ART 術后子代出生缺陷率比自然妊娠兒高的因素可能有以下幾方面:(1)ART 本身可能增加出生缺陷的風險。這可能是因為實施體外受精—胚胎移植的患者繞過了正常生殖活動中對精子的自然選擇過程，極有可能將一些隱性遺傳缺陷傳給下一代，甚至隔代遺傳。同時，從取卵、取精到胚胎移植的過程是在體外完成的，很多因素可以導致胚胎的遺傳物質發(fā)生改變而造成子代的出生缺陷。(2)子代出生缺陷與父母低生育力和遺傳因素有關。近有研究發(fā)現(xiàn)［19］，大多數接受輔助生殖技術治療的女方都有多年不孕病史，40%畸形后代是由低生育力造成，此外也有遺傳因素的作用，ART 技術與之無明顯相關性。有研究［20］顯示:5 例出生缺陷子代中有4 例其母親有3 年以上的不孕史，另外兩例出生缺陷子代其父親是畸精癥患者，這與上述的研究觀點一致。(3)高齡孕產婦卵母細胞染色體復制重組時發(fā)生錯誤的概率增加，從而可能導致子代出生缺陷的發(fā)生率增加。Anthony，等觀察到IVF 新生兒畸形率(尤其是心血管畸形)稍高于自然妊娠出生的兒童，他們認為是IVF 助孕母親的年齡所致，而非IVF 操作引起［21］。Ericson，等［22］研究9111例試管嬰兒畸形率為5.7%，比對照組增高，但將出生年份、母親年齡、胎次及不孕年限配對后，兩者差異消失;而不孕≥4 年者，發(fā)生出生缺陷的危險性增高。由此可見，多數研究認為ART術后子代出生缺陷率高與母體的某些特征(孕齡、產次、不孕年限)及父方不育因素等有關，而與ART 技術操作無關。

綜上所述，輔助生殖技術作為一種治療不孕不育的可靠方法，正越來越被大眾所接受。鑒于ART 妊娠后子代出生缺陷的風險性可能增加，但絕對危險度低，故在ART 治療前應告知患者，并嚴格把握ART 的適應證。對ART 妊娠后的孕婦進行產前篩查，盡早診斷胎兒宮內發(fā)育異常及染色體異常，盡早決定是否繼續(xù)妊娠，盡可能降低子代出生缺陷的發(fā)生。

圖1 出生缺陷發(fā)生情況

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