Notch3信號(hào)通路與卵巢癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究

劉楊楊恭臧榮余

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032;

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

Notch3信號(hào)通路與卵巢癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究

劉楊1楊恭2臧榮余1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032;

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路是影響細(xì)胞命運(yùn)的重要通路之一，相鄰細(xì)胞間通過(guò)Notch受體傳遞信號(hào)可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，影響器官形成和形態(tài)變化。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的變化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如腦腫瘤、乳腺癌、肝癌等。近年來(lái)研究表明，Notch異常通路介導(dǎo)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，尤其Notch3及其信號(hào)傳導(dǎo)分子參與腫瘤的化療耐藥與復(fù)發(fā)。文章對(duì)新近有關(guān)Notch3信號(hào)通路的重要分子調(diào)控卵巢癌的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行綜述。

Notch3；卵巢癌；信號(hào)傳導(dǎo)通路

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的重大疾病，其死亡率在世界范圍女性人群中位居惡性腫瘤第5位，在婦科腫瘤中居第1位［1-2］。最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和紫杉醇聯(lián)合鉑類作為上皮性卵巢癌的一線化療方案，是目前卵巢癌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但19%的早期卵巢癌，60%～85%的晚期卵巢癌治療后會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［3-4］。卵巢癌一旦復(fù)發(fā)，中位生存期僅12～24個(gè)月。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，Notch3在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，其水平尤其與卵巢癌的復(fù)發(fā)及對(duì)化療藥物抵抗程度密切相關(guān)。現(xiàn)就Notch3在卵巢癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制作一綜述。

1 Notch3信號(hào)傳導(dǎo)通路

早在1917年，學(xué)者們?cè)谘芯抗壍陌l(fā)育過(guò)程中發(fā)現(xiàn)一條傳導(dǎo)細(xì)胞間相互作用的信號(hào)途徑—Notch信號(hào)通路。它是一條保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在多種組織和器官的早期發(fā)育過(guò)程中，其家族成員對(duì)細(xì)胞的發(fā)育、生長(zhǎng)及凋亡起著重要的調(diào)控作用。Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路由受體、配體和DNA結(jié)合蛋白3部分組成。哺乳動(dòng)物中有4個(gè)同源Notch受體Notch1～4和5個(gè)配體：Delta樣配體分別為Dll-1、Dll-3、Dll-4；Serrate樣配體分別為Jagged-1和Jagged-2。

首先在神經(jīng)上皮中被發(fā)現(xiàn)的Notch3，明顯區(qū)別于其他Notch家族成員在于其胞內(nèi)段的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transactivation domain，TAD)，相比Notch1、2，Notch3的TAD段更短，其轉(zhuǎn)錄激活性能較弱［5］。

Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路是由一系列分子事件組成的復(fù)雜的信號(hào)系統(tǒng)，其活化過(guò)程可稱為“三步蛋白水解模型”［6］。首先，Notch以單鏈前體模式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，經(jīng)分泌運(yùn)輸途徑，在高爾基體內(nèi)被Furin樣轉(zhuǎn)化酶切割成相對(duì)分子質(zhì)量為180 000含胞外區(qū)的大片段和120 000含跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)的小片段。兩者通過(guò)Ca2+依賴性的非共價(jià)鍵結(jié)合為異源二聚體，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜。

當(dāng)Notch配體與受體結(jié)合，Notch受體構(gòu)象發(fā)生改變，又相繼發(fā)生2次蛋白水解。首先由ADAM金屬蛋白酶家族的ADAM10/Kuz或ADAM17/TACE切割為2個(gè)片段，N端裂解產(chǎn)物(胞外區(qū))被配體表達(dá)細(xì)胞內(nèi)吞；隨后C端裂解產(chǎn)物由γ-促分泌酶復(fù)合體酶切釋放Notch的胞內(nèi)段(Notch intracellular domain，NICD)，NICD轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用。

經(jīng)典的Notch信號(hào)通路又稱為CBF-1/RBPLJκ依賴途徑，即轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的NICD與轉(zhuǎn)錄抑制因子RBP2 Jκ(也稱為CSL/CBF1)結(jié)合；RBP2 Jκ與NICD結(jié)合并招募共活化物(如MAML和組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶P300/CBP等)后，即成為轉(zhuǎn)錄活化因子，活化hes(hairy enhancer of split)等分化拮抗基因的轉(zhuǎn)錄，表達(dá)產(chǎn)物與相應(yīng)的分化效應(yīng)基因的啟動(dòng)子特異性結(jié)合；募集Groucho/TLE等轉(zhuǎn)錄共抑制因子，阻礙細(xì)胞特異性分化效應(yīng)基因的表達(dá)，最終影響細(xì)胞的分化、增殖和凋亡［7-9］。此外，Notch可被不同的E3連接酶泛素化、后續(xù)蛋白水解等(圖1)［6］。

2 Notch3基因擴(kuò)增與卵巢癌發(fā)生

圖 1 Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖Fig. 1 The Notch signaling cascade

上皮性卵巢癌是婦科腫瘤中最致命的疾病。漿液性上皮性卵巢癌(serous epithelial ovarian cancer)占卵巢惡性腫瘤的75%，其中高級(jí)別漿液性卵巢癌(high grade serous ovarian cancer)雖然化療敏感，但容易復(fù)發(fā)，多數(shù)在治療后15～18個(gè)月復(fù)發(fā)，預(yù)后差。對(duì)于卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，學(xué)者們?cè)鲞^(guò)大量研究，但仍存在很多未解之謎?；驍U(kuò)增是癌基因激活的常見(jiàn)機(jī)制之一。卵巢癌的發(fā)生涉及多種基因擴(kuò)增，如cyclin E1、Her2/neu、AKT2等［10-15］，就高級(jí)別漿液性卵巢癌而言，研究者也對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)闡述。Nakayama等［16］和Park等［17］運(yùn)用單核苷酸多態(tài)性分析高級(jí)別漿液性卵巢癌的全基因組DNA拷貝數(shù)目的變化，發(fā)現(xiàn)在19p13.12出現(xiàn)Notch3基因的頻繁擴(kuò)增，并且經(jīng)數(shù)字式核型分析方法、PCR及FISH分析核實(shí)確認(rèn)；而在低級(jí)別卵巢癌中Notch3位點(diǎn)基因僅少量擴(kuò)增。γ-分泌酶阻滯劑或Notch3特異siRNA可引起Notch3功能失活，抑制Notch3過(guò)表達(dá)的細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡，相反對(duì)Notch3低表達(dá)的細(xì)胞系作用不明顯［18-20］。這些研究表明，基因擴(kuò)增或激活可引起Notch3的表達(dá)，Notch3與基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄表達(dá)密切相關(guān)，成為高級(jí)別漿液性卵巢癌發(fā)生發(fā)展極具探索性的癌基因。

3 Notch3信號(hào)通路與卵巢癌發(fā)展

Notch3基因在卵巢癌中的發(fā)現(xiàn)，使其信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)分子備受專家學(xué)者的關(guān)注，其中包括Notch3活化因子NICD3、配體Jagged-1及下游因子Pbx1。這些分子在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，也成為卵巢癌治療的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。

3.1 Notch3胞內(nèi)區(qū)(Notch intracellular domain 3，NICD3)

Notch3編碼的受體蛋白分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)， NICD3是受體經(jīng)γ-分泌酶在跨膜區(qū)中靠近細(xì)胞膜內(nèi)的位點(diǎn)切割后的活化形式，從細(xì)胞膜釋放入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用［21-23］。NICD3蛋白能激活重要的核轉(zhuǎn)錄因子-核因子κB(NF-κB)，最終促使癌基因c-myc的激活，并能引起細(xì)胞周期蛋白(cyclin D)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)上調(diào)［24］，從而促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。

馬珂等［25］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中Notch3及NICD3蛋白的表達(dá)水平明顯高于正常卵巢組織。同時(shí)，NICD3蛋白在低分化的卵巢癌組織中的表達(dá)水平明顯高于高、中分化者，在晚期(Ⅲ～Ⅳ期)卵巢癌組織中明顯高于早期者。這些結(jié)果提示，NICD3在卵巢癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了促進(jìn)作用。

當(dāng)采用γ-分泌酶抑制劑處理卵巢癌細(xì)胞系后，NICD3蛋白的表達(dá)水平會(huì)明顯降低。2008年美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［26］，γ-分泌酶抑制劑能增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞有絲分裂的阻滯和細(xì)胞的凋亡；并同時(shí)檢測(cè)到用藥后NICD、cyclin D及MMP-2蛋白的減少，提示γ-分泌酶抑制劑能通過(guò)減少NICD3及其下游基因的表達(dá)抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這將為卵巢癌的藥物治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)。

3.2 配體Jagged-1

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存以及轉(zhuǎn)移依賴于微環(huán)境中復(fù)雜的相互作用。人類卵巢腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展部分取決于疾病進(jìn)展中的微環(huán)境變化。Jagged-1是Notch的配體中表達(dá)水平最高的配體［27］，同時(shí)表達(dá)于腫瘤上皮細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞，通過(guò)血管生成作用參與腫瘤進(jìn)展及腫瘤細(xì)胞增殖與耐藥，起到對(duì)微環(huán)境的雙重調(diào)控［28］。在腹腔中，間皮細(xì)胞是與卵巢癌細(xì)胞之間接觸的主要細(xì)胞類型，間皮細(xì)胞Notch配體的表達(dá)為卵巢癌細(xì)胞的生存和傳播創(chuàng)造了穩(wěn)定的微環(huán)境。在對(duì)間皮細(xì)胞Notch配體的表達(dá)水平研究中發(fā)現(xiàn)Jagged-1大量表達(dá)。分別對(duì)間皮細(xì)胞及卵巢癌細(xì)胞經(jīng)Jagged-1基因沉默處理后，細(xì)胞的黏附能力和生長(zhǎng)水平均有明顯降低。Chen等［29］研究指出，Jagged-1表達(dá)依賴于Notch3通路的激活。此外，在人卵巢癌上皮細(xì)胞系中NICD異常表達(dá)，導(dǎo)致Jagged-1的表達(dá)上調(diào)。而敲除Jagged-1基因后對(duì)Notch3表達(dá)影響不明顯，提示在卵巢癌細(xì)胞系中Notch3和Jaggde-1之間單向調(diào)節(jié)。另有研究表明，Jagged-1參與血管生成［30］，這種Notch3-Jagged-1在腫瘤微環(huán)境中血管形成的正向調(diào)節(jié)也引起研究者的極大關(guān)注。

3.3 PBX1(pre-B cell leukemia transcription factor 1)

在發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路的下游基因［31-33］(如c-Myc、cyclin D1、CDK2等)后，研究者試圖探索這些基因是否同樣作為卵巢癌細(xì)胞系中Notch3的效應(yīng)基因。研究者運(yùn)用卵巢組織的基因表達(dá)系列數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)Notch已知靶基因的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)類似Hes基因家族在卵巢癌組織中表達(dá)水平極低，與Notch3表達(dá)水平關(guān)聯(lián)不大，暗示著卵巢癌Notch3的效應(yīng)基因不同于已知的Notch靶基因。經(jīng)反復(fù)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PBX1與Notch3表達(dá)水平一致，同時(shí)包含結(jié)合CSL/NICD的保守序列［34］；Notch3的活化直接引發(fā)PBX1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。

4 Notch3與卵巢癌耐藥復(fù)發(fā)

卵巢癌對(duì)化療的敏感度高，但也伴隨著極高的復(fù)發(fā)率。卵巢腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗則成為刺激復(fù)發(fā)腫瘤生長(zhǎng)不容忽視的原因，其嚴(yán)重影響了臨床化療效果以及長(zhǎng)期生存率，成為目前解決腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵所在。在探索Notch3與卵巢癌預(yù)后關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，60%漿液性卵巢癌存在Notch3 mRNA和蛋白過(guò)表達(dá)，同時(shí)，Notch3蛋白過(guò)表達(dá)與晚期卵巢癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［35］；并且存在高水平的Notch3 mRNA和蛋白的卵巢癌患者表現(xiàn)出明顯的化療抵抗和不理想的總生存期。Park等［36］對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌中Notch3進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性卵巢癌中Notch3的細(xì)胞內(nèi)活化成分NICD明顯高于原發(fā)性卵巢癌，其表達(dá)水平與對(duì)藥物的敏感性呈負(fù)相關(guān)；在探究Notch3與耐藥關(guān)系時(shí)提出Notch3的異常表達(dá)上調(diào)ABCB1的水平，其屬于多重藥物抵抗蛋白的亞系，通過(guò)ATP依賴的藥物泵機(jī)制與外源化合物特異性結(jié)合。

藥物處理的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在鉑類耐藥和紫杉醇類耐藥的細(xì)胞系中均檢測(cè)到NICD的高水平表達(dá)。經(jīng)siRNA或γ-分泌酶抑制劑處理后發(fā)現(xiàn)Notch3活化抑制，且卵巢癌細(xì)胞增殖能力降低［37］。

4.1 上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變

上皮細(xì)胞在一些因素的作用下，失去細(xì)胞極性，丟失細(xì)胞間緊密連接和黏附連接，獲得了浸潤(rùn)性和游走遷移能力，變成了具有間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和特性的細(xì)胞，稱為上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變(epithelial mesenchymal transition，EMT)。EMT是腫瘤細(xì)胞獲得化療耐藥的機(jī)制之一。

在對(duì)卵巢癌細(xì)胞OVCA429實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Notch3激活后細(xì)胞呈現(xiàn)紡錘體和纖維細(xì)胞樣的形態(tài)；并且誘導(dǎo)α-肌動(dòng)蛋白、EMT調(diào)節(jié)因子Slug和Snail，降低了上皮標(biāo)記物鈣黏蛋白的表達(dá)水平［38］。

4.2 腫瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell)，具有自我復(fù)制以及多細(xì)胞分化等潛能，被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生、分化轉(zhuǎn)化、治療耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。對(duì)于具有高復(fù)發(fā)率、低生存率的卵巢癌而言，腫瘤干細(xì)胞起到了不可替代的作用［39-40］。Vathipadiekal等［41］從高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的腹水中分離得到側(cè)群細(xì)胞(side population)，并分析可能的卵巢癌干細(xì)胞基因表達(dá)譜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與Notch3的靶基因HES1在側(cè)群細(xì)胞中明顯上調(diào)，明顯區(qū)別于主群細(xì)胞(main population，MP)，并在腫瘤細(xì)胞和小鼠模型中得到驗(yàn)證。另有研究發(fā)現(xiàn)，在鉑類耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌中，腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)記僅CD133分子的表達(dá)水平明顯升高［42］。McAuliffe等［43］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌耐藥復(fù)發(fā)與側(cè)群細(xì)胞聚集有關(guān)，Notch通路尤其Notch3在腫瘤細(xì)胞的調(diào)控和對(duì)鉑類抵抗中起重要作用。當(dāng)使用γ-分泌酶抑制劑處理后，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生衰減并且腫瘤的藥物敏感性增加，Notch3 siRNA基因敲除后會(huì)得到相似的結(jié)果。由此，γ-分泌酶抑制劑將成為復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌化療抵抗治療的新靶向藥物。

5 結(jié)語(yǔ)

卵巢癌作為常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，具有化療敏感性高、復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高和生存率低等特點(diǎn)。Notch3作為一種新型分子，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。Notch3信號(hào)傳導(dǎo)通路參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，通路中相關(guān)蛋白參與卵巢腫瘤的耐藥及復(fù)發(fā)。Notch3的表達(dá)水平對(duì)卵巢癌患者的生存及預(yù)后具有一定評(píng)價(jià)作用。Notch3及相關(guān)蛋白將為復(fù)發(fā)卵巢癌的個(gè)體化治療提供一個(gè)新思路。

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《抗癌》雜志2014年征訂啟事

《抗癌》雜志于1988年創(chuàng)刊，主管單位為上海市科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)，主辦單位為上海市抗癌協(xié)會(huì)?！犊拱冯s志是供癌癥患者及其家屬閱讀的公益性科普期刊，樹(shù)立了為科研服務(wù)的思想意識(shí)，堅(jiān)持以讀者為導(dǎo)向，架起讀者和醫(yī)院之間的橋梁。雜志刊號(hào)：CN31-1664/R ISSN 1008-3065。歡迎廣大讀者訂閱。

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The mechanism of Notch3 mediated progression of ovarian cancer

LIU Yang1, YANG Gong2, ZANG Rong-yu1(1.Departement of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ZANG Rong-yu E-mail: ryzang@yahoo.com

Notch signal pathway is one of crucial pathways related to cell fate determination, regulating cell differentiation, proliferation and apoptosis, with an effect of organ formation and morphogenesis. Abnormal activation of Notch gene occurs in many tumor cells, such as brain tumors, breast cancer and hepatoma. Recent studies have been found that the notch pathway out of control was related with growth of ovarian cancer. And Notch3 involving in the development and progression of ovarian cancer has been attracted extensive attention by experts and scholars. This review focuses on the literatures of Notch3 and related molecules regulating the development and progression of epithelial ovarian cancer.

Notch3; Epithelial ovarian cancer; Signaling pathway

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.012

R737.31

A

1007-3639(2013)12-1001-06

2013-04-29

2013-08-14）

臧榮余 E-mail:ryzang@yahoo.com