小劑量多西他賽單藥維持治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

余敏 姜宏寧

小劑量多西他賽單藥維持治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

余敏 姜宏寧

目的觀察多西他賽小劑量維持化療治療老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效、臨床受益反應（CBR）及不良反應。方法42例經病理學或細胞學確診的老年晚期NSCLC患者（≥60歲），應用多西他賽20 mg／m2，靜脈滴注，第1，8天給藥，每21 d為1周期；對照組給予最佳支持治療（BSC）。結果多西他賽治療組有效率（RR）為26.19%，中位緩解時間為6.9月，中位腫瘤進展時間（TTP）為5.8月，中位生存期（OS）為11.2月，1年生存率為40.2%；對照組RR為0，中位TTP為2.8月，中位OS為5.1月，1年生存率為9.6%。治療組CBR較對照組有明顯提高（P＜0.01）。治療組藥物不良反應較輕，無因不良反應需停藥者。結論多西他賽小劑量單藥維持治療老年晚期NSCLC療效明確，不良反應較輕，可明顯改善患者生活質量。

多西他賽；維持治療；小劑量；非小細胞肺癌；老年人

近年來，我國肺癌的發(fā)病率有明顯上升的趨勢，非小細胞肺癌（NSCLC）發(fā)病率約占肺癌的70%以上，而60%～70%的患者確診時已經屬于中晚期，隨著社會老齡化日益明顯，老年晚期NSCLC患者不斷增加。目前以含鉑類藥物的聯(lián)合化療并配合局部放療為治療晚期NSCLC的主要手段［1］，但聯(lián)合化療方案中的藥物均具有細胞毒性，存在明確并且協(xié)同的不良反應，加之老年患者機體功能退化，常并發(fā)有其他基礎性疾患，所以部分患者不能耐受或因恐懼而拒絕聯(lián)合化療［2］。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）不良反應相對較小，患者耐受性較好，并有較好的疾病控制率。因此應用EGFR-TKI治療EGFR突變的老年晚期NSCLC患者也是目前推薦的方案。國立綜合癌癥網絡（NCCN）非小細胞肺癌臨床實踐指南2011年第1版建議表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性非鱗狀細胞NSCLC患者選用靶向治療。但選擇治療EGFR突變的非鱗狀細胞NSCLC患者也提示TKI的適用范圍有一定局限，并需監(jiān)測EGFR突變，整體治療費用較高。同時，老年男性肺鱗癌以及EGFR檢測陰性的晚期NSCLC患者仍需研究并選擇適合的化療方案。國外研究顯示，此類患者可以使用單藥化療［3］。本研究采用多西他賽單藥小劑量維持治療老年晚期NSCLC，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 設治療組和對照組。2組患者均經病理組織學和（或）細胞學檢查確診，均有可測量病灶；均無心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全及造血功能異常者；預計生存期≥3月。治療組：全組42例均為2003年10月至2010年12月在我院診治的老年NSCLC患者，年齡62～91歲，中位年齡78.9歲；男28例，女14例；腺癌25例，鱗癌11例，腺鱗癌6例；ⅢB期16例，Ⅳ期26例；患者中有31例合并其他基礎性疾病：慢性肺病15例，心血管疾病12例，糖尿病9例，部分患者并存＞2種基礎性疾病；KPS評分50～70分。同期選擇拒絕化療的NSCLC患者53例作為對照組：年齡62～95歲，中位年齡81.1歲；男32例，女21例；腺癌34例，鱗癌13例，腺鱗癌6例；ⅢB期22例，Ⅳ期31例；患者中有39例合并其他基礎性疾病：慢性肺病28例，心血管疾病26例，糖尿病19例，部分患者并存＞2種基礎性疾病；KPS評分50～70分。

1.2 治療方式 治療組：多西他賽20～25 mg／m2，靜脈滴注，第1、8天給藥，21 d后重復（部分患者為28 d后重復）；化療前給予地塞米松預防性處理，化療前后予以止吐（5-HT3受體拮抗劑）治療；每周期評定不良反應，每2周期評定療效，4周期后評定生存質量。對照組：給予最佳支持治療（BSC），可使用抗癌中藥、免疫及生物制劑，但不使用細胞毒性抗腫瘤藥物。

1.3 療效及不良反應評價 治療前（基線時）進行頭、胸部CT或MRI、骨掃描、腹部超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查。化療期間定期復查超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查；每2個周期對可測量病灶進行復查CT或MRI。療效的客觀判斷標準按照WHO（1981年）統(tǒng)一評定標準：完全緩解（CR，目標病灶消失）、部分緩解（PR，基線病灶長徑總和縮小≥30%）、穩(wěn)定（SD，縮小未達PR或增加未到PD）和進展（PD，基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶）。有效率（RR）為CR＋PR；療效需維持＞4周。緩解時間為首次評價PR或CR直至腫瘤進展的時間，腫瘤進展時間（TTP）為開始治療直至腫瘤進展的時間，總生存期（OS）為開始治療直至任何原因死亡的時間。不良反應的評價按照WHO抗癌藥物毒性反應分為0～Ⅳ度。

1.4 生存質量評估 參照臨床受益反應（clinical benefit response，CBR）進行評價，包括3個指標：健康狀況（KPS法）、疼痛（VAS法）及體質量。體力狀況改善≥20分，鎮(zhèn)痛藥用量減少≤50%，體質量增加≥7%，以上1項指標好轉，1項穩(wěn)定，或2項指標都好轉并持續(xù)＞4周為有反應；2項指標都無變化為穩(wěn)定；任何一項指標惡化為無反應。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗和確切概率法。P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 治療組患者有效率及中位TTP與對照組均有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。至隨訪結束2組共有59例死亡，治療組與對照組比較中位OS及1年生存率均有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 生存質量評價 治療組3項指標均改善14例（33.33%），2項指標改善18例（42.86%），1項指標改善11例（26.19%），且各項指標較對照組均有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。見表2。

2.3 不良反應評價 治療組與藥物相關的不良反應依次為：白細胞降低19例（45.24%），血小板降低11例（26.19%），惡心嘔吐10例（23.81%），體液潴留8例（19.05%），肝功能異常6例（14.29%）。不良反應為Ⅰ級及Ⅱ級，骨髓抑制大部分可自行緩解或給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療后改善，肝功能異常經口服保肝治療可維持正常，未出現(xiàn)心律失常及腎功能異常者。無因不良反應需停藥者。

3 討論

隨著我國進入老齡化社會，老年肺癌發(fā)病率呈持續(xù)增高，由于晚期老年患者大多合并慢性支氣管炎、肺氣腫、高血壓、冠心病、糖尿病等老年性基礎疾病，加之機體功能逐漸衰退，肝臟合成解毒功能也逐漸減弱，腎臟排泄、清除功能以及骨髓再生能力及儲備能力減弱，導致機體對藥物耐受性差［4］，如聯(lián)合化療則老年患者可能出現(xiàn)嚴重的不良反應或誘導并發(fā)癥的發(fā)作或加重。近年來，分子靶向藥物在NSCLC的治療中廣泛應用，隨著臨床研究的深入，肺癌組織EGFR酪氨酸激酶活性區(qū)突變狀態(tài)與TKI治療的療效有關，但現(xiàn)有資料證明，NSCLC的EGFR基因突變有以下4個特點：（1）亞洲人群突變發(fā)生率高于高加索人種；（2）女性突變率較男性高；（3）不吸煙者發(fā)生率較吸煙者高；（4）腺癌較其他組織學類型發(fā)生率高［5］。因此，對EGFR檢測陰性，以及老年男性肺鱗癌都缺乏明確的治療意義。2007年ASCO年會報道吉非替尼比較安慰劑用于Ⅲ期NSCLC同步放化療、多西紫杉醇治療后維持治療Ⅲ期研究（SWOCⅪ023）［6］。結果顯示，與安慰劑相比，吉非替尼維持治療組患者雖然無明顯的不良反應的增加，但患者的生存時間反而減少，因此靶向藥物費用較高，且維持治療療效有待驗證。

表2 2組生存治療改善情況比較（n，%）

NCCN 2006年腫瘤治療指南（第1版）建議予單藥化療治療老年肺癌患者，目前已有的臨床研究顯示第三代抗腫瘤藥物（紫杉類、長春瑞濱和吉西他濱）單藥在延長患者的生存期和改善生活質量方面要優(yōu)于BSC［7-10］。2002年美國批準多西他賽可以作為一線藥物治療以來，已有臨床資料證明了該藥的較好療效。

多西他賽是一種半合成的紫杉醇類藥物，屬于細胞周期特異性藥物，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚使游離小管的數(shù)量顯著減少，抑制腫瘤細胞分裂，將細胞阻斷于M期［11］；其作用機制與紫杉醇相同，穩(wěn)定微管作用是紫杉醇的2倍。誘導凋亡可能是化療藥物引起細胞毒作用的一個重要機制，blc-2蛋白是一種凋亡抑制劑，而多西他賽是一種有效的blc-2磷酸化誘導劑，誘導包括肺癌在內的blc-2蛋白過度表達的實體瘤細胞的凋亡［12］；多西他賽在細胞內濃度高且潴留時間長，對于過度表達P糖蛋白的許多人類腫瘤多藥耐藥相關蛋白（MRP）具有抗癌活性。在NSCLC的臨床治療中，多西他賽主要作為復發(fā)或轉移性肺癌的二線治療，具有較好的療效，單藥有效率為16%～22%。有研究顯示：＞65歲的老年人可從單藥培美曲塞或多西他賽的二線治療中獲益，2組的療效及生存情況無顯著差異，不良反應的耐受性均良好［13］。在部分作為一線治療藥物研究報道中，多西他賽單藥有效率為21.7%～38%，患者的中位生存期為6.3～8月，聯(lián)合鉑類的有效率為36.5%，患者的中位生存期10.5月［14］。相關研究對比多西他賽與其他NSCLC化療藥物，臨床獲益較高，不良反應可接受，生活質量提高明顯［15-16］。對于老年患者自身特點，與標準劑量相比，選擇小劑量化療可降低藥物不良反應，生活質量，并有望延長生存期［17］。

本研究結果顯示，多西他賽單藥一線化療患者有效率為26.19%，中位緩解時間為6.9月，中位TTP為5.6月，中位OS為11.2月，1年生存率為40.2%，均較對照組有明顯延長，且有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。KPS評分和體質量增加及疼痛的緩解也表明，多西他賽單藥化療對老年NSCLC患者生存質量的改善明顯。不良反應常見有過敏反應、體液潴留，近幾年常規(guī)預防性服用地塞米松，此類反應基本可以控制。其次有骨髓抑制、消化道反應、肝功能損傷及神經系統(tǒng)反應等，均程度較輕，對癥處理可緩解［18］。

綜上所述，多西他賽小劑量單藥維持化療治療老年NSCLC，對延長患者生存期，提高患者生存質量均有肯定的療效；相比較同類細胞毒性藥物，小劑量多西他賽藥物不良反應較輕，老年NSCLC患者應用的順應性和安全性較為理想。

［1］ Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer［J］.N Engl JMed，2002，346（2）：92-98.

［2］ 徐瑛，黃迪澤，張潔.老年晚期非小細胞肺癌每周化療近期療效觀察［J］.臨床肺科雜志，2003，3（8）：96-97.

［3］ Honecker F，Wedding U，Bokemeyer C.Chemotherapy in elderly patients with advanced lung cancer.Part II：Treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）［J］.Onkologie，2004，27（6）：583-588.

［4］ 韓興華，陳振東.老年癌癥患者的化療耐受性與安全性分析［J］.現(xiàn)代腫瘤學，2008，16（3）：465-467.

［5］ Janne PA，Johnson BE.Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain mutations on the outcome of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors［J］.Clin Cancer Rea，2006，12（14 Pt2）：4416s-4420s.

［6］ Kelly K，Chansky K，Gaspar LE，et al.Updated analysis of SWOG 0023：A randomized phaseⅢtrial of gefitinib versus placebomaintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III nonsmall-cell lung cancer［J］.J CIin Oncol，2007，25（18S）：7513.

［7］ 謝偉國，江蓮，侯昕衍，等.多西他賽聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2009，14（1）：46-48.

［8］ Roszkowski K，Pluzanska A，Kizakowski M，et al.A multicencer randomized phaseⅢstudy of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemocherapyna?ve patientswith metastatic or non-resetable localized nonsmall cell lung cancer（NSCLC）［J］.Lung Cancer，2000，27（3）：145-157.

［9］ 吳一龍，蔣國棟，陸舜，等.2008中國肺癌臨床指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：73-74.

［10］Frasci G，Lorusso V，Panza N，et al.Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18（13）：2529-2536.

［11］周際昌.實用腫瘤內科學［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：347-351.

［12］彭磊，王臻，王慶良，等.多西紫杉醇誘導骨肉瘤凋亡的實驗研究［J］.中華腫瘤雜志，2001，23（3）：190-192.

［13］孟麗娟，王峻，劉福銀，等.老年晚期非小細胞肺癌單藥二線培美曲塞或多西他賽化療的臨床觀察［J］.實用老年醫(yī)學，2010，24（1）：66-68.

［14］Georgoulias V，Ardavanis A，Agelidou A，etal.Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer：a randomized，multicenter phaseⅢtrial［J］.JClin Oncol，2004，22（13）：2602-2609.

［15］Kudoh S，Takeda K，Nakagawa K，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）：Results of West Japan Thoracic Oncology Group trial（WJTOG9904）［J］.JClin Oncol，2006，24（22）：3657-3663.

［16］Karampeazis A，Vamvakas L，Agelidou A，et al.Docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）：A randomized phaseⅡHelenic Oncology Research Group trial［J］.J Clin Oncol，2007，25（18S）：1143-1144.

［17］Lin GS，Chen HH，F(xiàn)u ZC.Concurrent chemoradiotherapy with low dose weekly paclitaxel in the treatment of stageⅢnon-small cell lung cancer［J］.China Onclolgy，2006，16（4）：277-280.

［18］Chen YM，Perng RP，Shih JF，et al.A randomized phaseⅡstudy of docetaxel or vinorelbine in combination with cisplatin against inoperable，chemo-naive non-small-cell lung cancer in Taiwan［J］.Lung Cancer，2007，56（3）：363-369.

Clinical study of docetaxel lower-agent in themaintenance treatment of elderly patientswith advanced non-small cell lung cancer

YU Min，JIANGHong-ning．Department of Hospice Care，Beijing Geriatric Hospital，Beijing 100095，China

Objective To observe the efficacy，clinical benefit response（CBR）and drug-related toxicity of lowdose docetaxel in the maintenance treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.M ethodsForty-two elderly patients with histologically or cytologically diagnosed advanced NSCLC were treated with docetaxel infused on the first and 8th day at a dose of 20 mg／m2，with 21 d as one cycle.Control group（n＝53）received best supportive care（BSC）.ResultsThe response rate（RR）of docetaxel group was 26.19%，themedian duration of response was6.9months，median time to tumor progression（TTP）was5.8months，themedian overall survival time（OS）was 11.2 months and the 1-year survival rate was 40.2%.RR in control group was 0，themedian TTP was 2.8 months，themedian OSwas 5.1 months and the 1-year survival rate was9.6%.As compared with control group，CBR of docetaxel group was improved significantly（P＜0.01）.The toxicity of docetaxelwasmild and no one stopped themedicine.ConclusionsLow-dose docetaxel lower-agent is an effective drug in the maintenance treatment of elderly patients with advanced NSCLC，the toxicity can be well acceptable.Docetaxel can improve the quality of life and all patients have well compliance and tolerability.

docetaxel；maintenance therapy；low-dose；non-small cell lung cancer；aged

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.022

2012-03-12）

100095北京市，北京老年醫(yī)院關懷病房

姜宏寧，Email：jianghongning＠hotmail.com