他可莫司聯(lián)合小劑量激素治療IgA腎病效果觀察

張俊賢，錢建忠

(吳江市盛澤醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215228)

IgA腎病是進(jìn)展性疾病，也是慢性腎臟病和終末期腎衰竭的主要原因［1］。延緩或逆轉(zhuǎn)IgA腎病的進(jìn)展是臨床和基礎(chǔ)研究的棘手問題。參與IgA腎病發(fā)病的因素有多種，包括遺傳、IgA分子的異常以及腎小球系膜細(xì)胞對IgA沉積的反應(yīng)等［2］，其中免疫功能紊亂起著重要作用。因此，目前治療IgA腎病的基本方案主要集中于激素和免疫抑制劑。激素治療IgA腎病的療效已得到肯定，而免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、嗎替麥烤酚酯、來復(fù)米特和咪唑立賓等治療IgA腎病療效尚未達(dá)成一致，且部分藥物不良反應(yīng)較大，限制了此類藥物的廣泛應(yīng)用。

他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，通過抑制T細(xì)胞活化和T輔助細(xì)胞依賴型 B細(xì)胞的增殖，抑制淋巴因子如 IL-2、IL-3和干擾素-γ的生成以及IL-2受體的表達(dá)，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。其目前已成為腎移植抗排斥反應(yīng)的常規(guī)用藥［3］。對狼瘡性腎炎、膜性腎病、局灶階段性腎小球硬化及系膜增生性腎小球腎炎的治療有效［4－6］。本研究觀察他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療IgA腎病安全性及有效性，旨在為臨床治療IgA腎病提供安全且有效的方案。

1 對象與方法

1.1 病例

選擇2007年11月至2008年10月在我院腎病內(nèi)科住院的IgA腎病患者25例，年齡16～57歲，平均36.3歲，其中，男11例，女14例。腎活檢前平均病程時間為8.83個月;尿蛋白定量平均為2.14 g，所有患者血糖均正常。25例患者，Lee氏Ⅱ級11例，Lee氏Ⅲ級8例，Lee氏Ⅳ級5例，Lee氏Ⅲ～Ⅳ級1例。

患者選擇標(biāo)準(zhǔn):病理類型為LeeⅡ～Ⅳ級;血肌酐＜221 μmol/L;24 h 尿蛋白量 1.0 ～3.5 g;育齡婦女患者妊娠試驗結(jié)果陰性，并同意采取避孕措施;患者本人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并狼瘡性腎病、過敏性紫癜、強直性脊柱炎、腫瘤等繼發(fā)性IgA腎病者;近1個月曾接受細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑等藥物治療;合并其他嚴(yán)重腎臟疾病;血肌酐＞221 μmol/L;合并嚴(yán)重感染等致命性并發(fā)癥;HBV血清學(xué)檢測HbsAg、HbeAg、抗HBc陽性，HCV陽性及轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限1倍者;患有惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史、HIV感染史，禁止使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者;對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者。

1.2 分組及治療方案

1.2.1 分組 25例IgA腎病患者，其中2例患者Lee氏分級分別為Ⅲ和Ⅳ級，使用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療4個月后無效，停藥2月后直接進(jìn)入聯(lián)合治療組。其余23例患者隨機分成2組，單純激素組(n=14)和聯(lián)合治療組(n=9)，前者給予單純激素治療，后者給予他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療。

1.2.2 治療方案 他克莫司給藥方案:他克莫司(日本藤澤公司)起始口服劑量為0.075 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h服用，連續(xù)6個月。服用10 d后檢測全血他克莫司血藥物濃度，以后每月檢測1次，維持其血藥物濃度為3～5 μg/L，如果濃度偏低，加大劑量，最大劑量不超過0.15 mg/(kg·d)。

激素給藥方案:聯(lián)合治療組糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)起始劑量為30 mg/d，單純激素組則為0.5mg/(kg·d)，兩組均于8周后每4周減5 mg，減至10 mg/d后，按此劑量維持，且維持給藥在1年以上。

治療過程中出現(xiàn)下列情況，需要調(diào)整劑量:①服用他克莫司過程中出現(xiàn)腎功能惡化(腎功能正常者出現(xiàn)腎功能不全，或者腎功能不全者，血肌酐上升≥30%)，劑量應(yīng)減少30%，2周后復(fù)查腎功能無好轉(zhuǎn)，則停藥;② 藥物濃度 ＞5 μg/L，劑量減少30%;③ 用藥后如果出現(xiàn)白細(xì)胞 ＜3.0×109/L，但＞2.0×109/L，劑量減半，1周后不能恢復(fù)則停藥;白細(xì)胞＜2.0×109/L，或中性粒細(xì)胞絕對值＜1.0×109/L，暫時停藥，如不能恢復(fù)則退出;④ 如出現(xiàn)高血糖，則調(diào)整劑量或者使用降糖藥物治療。退出試驗標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)嚴(yán)重感染或其他不可解釋之嚴(yán)重并發(fā)癥者;治療過程中發(fā)生妊娠者。

1.3 其他治療

如果用鈣離子拮抗劑和(或)β-受體阻斷劑能將血壓控制在125/75 mmHg以下，則不用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。如治療前已經(jīng)使用ACEI或ARB 4周以上，可繼續(xù)使用，但不能合并使用，如已合并使用則停用其中一種。如在治療過程中出現(xiàn)高血壓時，不再加用ACEI或ARB，可以合并使用保肝藥，但不能用聯(lián)苯雙脂，不能同時應(yīng)用其他免疫抑制劑或者細(xì)胞毒藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

檢測治療前及治療后 10 d，1，2，4，6 個月的肝功能、腎功能、血糖、血常規(guī)、24 h尿蛋白量等指標(biāo)。記錄治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如高血糖、高血壓和腎功能惡化等。

1.5 療效評價

療效評價包括完全緩解、部分緩解及無效。完全緩解為24 h尿蛋白量低于0.3 g，且血肌酐不超過治療前的2倍;部分緩解為24 h尿蛋白量較治療前減少30%以上，但高于0.3 g，且血肌酐不超過治療前的2倍;無效為24 h尿蛋白量未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，或血肌酐超過治療前的2倍。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，完全緩解率=完全緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 數(shù)據(jù)處理

用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，計數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均給予相應(yīng)處理后癥狀緩解，無患者退出試驗。

2.2 臨床療效

聯(lián)合治療組在治療后10 d有效率及治療后6個月時完全緩解率明顯高于單純激素組(P均=0.037)。兩組間治療后6個月尿蛋白定量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)。單純激素組和聯(lián)合治療組在治療過程中24 h尿蛋白定量呈下降趨勢。見表1－2。

表1 兩組患者的療效比較Tab 1 Comparison of curative effect between the two groups

表2 兩組患者各觀察指標(biāo)在治療前和治療中的變化 Tab 2 Comparison of various indexes between two groups before and after treatment

表2 兩組患者各觀察指標(biāo)在治療前和治療中的變化 Tab 2 Comparison of various indexes between two groups before and after treatment

a:P ＜0.05，b:P ＜0.01，與同組治療前比較;c:P ＜0.05，與同期單純激素組比較

舒張壓/mmHg單純激素組組別 24 h尿蛋白/(g·L－1)血肌酐/(μmol·L－1)血糖/(mmol·L－1)白細(xì)胞/(×109)谷丙轉(zhuǎn)氨酶/(U·L－1)收縮壓/mmHg治療前 2.0 ±0.9 91.2 ±24.6 5.7 ±0.7 6.2 ±1.1 24.1 ±20.4 135.6 ±12.8 76.4 ±10.8治療后 10 d 1.9 ±1.0 90.2 ±20.1 5.4 ±0.6 7.3 ±2.3 26.1 ±11.8 131.6 ±10.9 74.9 ±10.3治療后 1 個月 1.5 ±0.8 89.7 ±18.5 5.8 ±1.4 7.4 ±1.8 26.5 ±12.5 129.4 ±11.4 74.6 ±10.4治療后 2 個月 1.2 ±0.7a 88.6 ±20.4 5.3 ±0.9 5.9 ±1.4 25.4 ±12.7 132.7 ±11.8 74.3 ±9.7治療后 4 個月 1.1 ±0.7b 92.4 ±19.6 5.3 ±1.2 6.1 ±1.7 24.9 ±13.9 129.7 ±10.6 73.8 ±10.7治療后 6 個月 1.0 ±0.6b 89.5 ±20.4 5.1 ±0.8 7.2 ±2.1 24.3 ±14.3 128.4 ±11.3 74.2 ±9.6 F 值 4.510 0.071 0.947 1.980 0.063 0.779 0.826 P 值 0.001 0.996 0.456 0.091 0.997 0.568 0.859聯(lián)合治療組治療前 2.1 ±0.8 86.5 ±19.8 5.3 ±0.8 9.7 ±5.0 20.0 ±11.4 127.3 ±13.7 73.6 ±8.4治療后 10 d 1.5 ±0.8 89.6 ±17.0 5.2 ±1.0 8.4 ±3.2 23.0 ±9.4 126.4 ±12.9 73.1 ±7.6治療后 1 個月 1.2 ±0.8a 84.3 ±18.1 4.9 ±0.7 7.9 ±2.6 25.5 ±8.8 125.9 ±13.2 72.8 ±6.9治療后 2 個月 0.9 ±0.6b 87.6 ±20.5 4.8 ±0.8 7.8 ±2.7 23.7 ±9.7 127.1 ±11.6 72.6 ±7.2治療后 4 個月 0.6 ±0.5b 90.4 ±20.6 5.1 ±0.6 7.6 ±3.1 24.3 ±8.6 123.7 ±10.9 73.4 ±7.4治療后 6 個月 0.5 ±0.5b，c 87.4 ±17.6 4.7 ±0.5 6.7 ±2.8 22.9 ±10.4 124.6 ±12.5 72.9 ±7.7 F 值 12.032 0.180 1.315 2.443 0.392 0.161 0.033 P值0.000 0.969 0.270 0.044 0.852 0.976 0.999

治療后，隨著病理損害加重，兩組完全緩解率及有效率均呈下降趨勢，但就單個一級而言，他克莫司聯(lián)合小劑量激素療效較單純激素好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者中Lee氏分級情況及治療效果Tab 3 The Lee grades and therapeutic effect in two groups

2.3 不良反應(yīng)

在治療前及治療過程中，單純激素組與聯(lián)合治療組的血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞、血壓等變化呈波動性，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

單純激素組5例出現(xiàn)糖耐量異常;3例通過控制飲食血糖控制在6.20 mmol/L以下;2例控制飲食后空腹血糖仍在8.0 mmol/L以上，給予胰島素降血糖治療;1例出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴發(fā)熱，給予抗感染治療1周后，體溫恢復(fù)正常。

聯(lián)合治療組2例出現(xiàn)糖耐量異常，血糖最高達(dá)7.07 mmol/L，給予控制飲食后，血糖降至正常范圍;1例出現(xiàn)震顫，經(jīng)調(diào)整他克莫司血藥濃度后，患者癥狀有所減輕。

所有患者均隨訪6個月，均無痤瘡、多毛癥、肱骨或股骨頭壞死、腹瀉、消化道潰瘍等不良反應(yīng)，各項生命體征較平穩(wěn)。

3 討論

原發(fā)性IgA腎病是目前全球最常見的腎小球疾病，也是我國最常見的慢性腎臟病和慢性腎衰竭的首要原發(fā)?。?］。IgA腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療藥物。在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中，主要是免疫介導(dǎo)性炎癥，免疫反應(yīng)為始動因素，由其介導(dǎo)炎性反應(yīng)而致病;系膜細(xì)胞受刺激后分泌多種炎性因子，而炎性因子又反過來促進(jìn)系膜細(xì)胞異常分泌其他炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子，加重炎性反應(yīng)［2］。對伴有大、中量蛋白尿表現(xiàn)的IgA腎病，采用激素和免疫抑制劑治療已較為肯定。目前用于臨床的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、咪唑立賓、來復(fù)米特、嗎替麥考酚酯等，但這些藥物的療效報道尚未一致，部分藥物的不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用［3－7］。

糖皮質(zhì)激素作為抗炎和免疫抑制劑治療IgA腎病已使用20余年［1］。激素治療IgA腎病不僅能減少蛋白尿，而且能保護(hù)腎功能，延緩終末期腎病的進(jìn)展［8］。故本研究采用用糖皮質(zhì)激素治療作為對照。

他克莫司是新型強效免疫抑制劑，能全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用［9］，不僅可用于免疫反應(yīng)的預(yù)防，還能治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾?。?0］。另外，他克莫司還可以直接作用于足細(xì)胞，保護(hù)其結(jié)構(gòu)和功能［11］。他克莫司與環(huán)孢素都屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，但兩者在細(xì)胞內(nèi)作用的受體不同;他克莫司還能通過環(huán)孢素A不敏感的途徑發(fā)揮獨特的免疫抑制作用。對環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素?zé)o效的患者仍有一定作用［9］。故本研究選擇他克莫司，目的在于選擇一種有效、不良反應(yīng)較小的治療方案。

結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合激素治療較單純糖皮質(zhì)激素治療起效快，且療效好;兩組腹瀉、血壓升高及血肌酐上升、高血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究顯示，兩組Lee氏分級各級的療效隨著病理損害加重，完全緩解率及有效率均呈下降趨勢，就單一個級別而言，聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單純激素組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)目前觀察結(jié)果尚不能決定在何種病理損害中，應(yīng)給予激素聯(lián)合免疫抑制劑他克莫司。因為本研究患者例數(shù)較少，尚需要積累更多的臨床病例資料，以便進(jìn)一步進(jìn)行證實。

雖然本研究中所有患者血肌酐在治療過程中均未見明顯升高，且尿蛋白呈下降趨勢，但未進(jìn)行腎臟組織活檢術(shù)來直接觀察兩組患者腎臟病理變化，未能更直接地評價兩種治療方案的療效。

從上述結(jié)果中我們看到，他克莫司聯(lián)合小劑量激素對于表現(xiàn)為持續(xù)中等量蛋白尿的IgA腎病有顯著的近期臨床緩解作用，并且不良反應(yīng)少;但其對IgA腎病的遠(yuǎn)期腎功能的保護(hù)作用、治療后腎臟病理的改變及不良反應(yīng)等有待于進(jìn)一步研究。

［1］ Monteiro RC，Moura IC，Launay P，et al.Pathogenic significance of IgA receptor interactions in IgA receptor interactions in IgA nephropathy［J］.Trends Mol Med，2002，8(10):464－468.

［2］ Pozzi C，Adnrulli S，Del Vecchio L，et a1.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized，controlled trial［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157－163.

［3］ Li YJ，Du Y，Li CX，et al.Family-based association study showing that immunoglobulin A nephropathy is associated with the polymorphisms 2093C and 2180T in the 3'untranslated region of the Megsin gene［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(7):1739 －1743.

［4］ 劉云，劉向東，朱鐵錘.伴有中等量蛋白尿的IgA腎病的治療［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，3(26):23－24.

［5］ Kawasaki Y，Suzuki J，Sakai N，et al.Efficacy of prednisolone and mizoribine therapy for diffuse IgA nephropathy［J］.Am J Nephrol，2004，24(1):147 － 153.

［6］ 張欣洲，何永成，羅瓊，等.來復(fù)米特治療IgA腎病的多中心臨床對照研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2008，28(2):110－112.

［7］ Frisch G，Lin J，Rosenstock J，et al.Mycophenolate mofetil(MMF)vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy:a double-blind randomized controlled trial［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20(10):2139－2145.

［8］ Cheng J，Zhang X，Zhang W，et al.Efficacy and safety of glucocorticoids therapy for IgA nephropathy:a metaanalysis of randomized controlled trials［J］.Am J Nephrol，2009，30(4):315 －322.

［9］ 李紅梅，施向東.他克莫司治療激素抵抗性腎病綜合征［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(22):3871－3873.

［10］ 陳偉珍，陳德君，徐光標(biāo).他克莫司對特發(fā)性膜性腎病的治療觀察［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(10):1674－1675.

［11］ Faul C，Donnelly M，Merscher-Gomez S，et al.The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A［J］.Nat Med，2008，14(9):931－938.