神經(jīng)電生理評(píng)價(jià)胸腺法對(duì)新化療所致神經(jīng)毒性的臨床觀察

邱峰，尹燕軍，余鋒，項(xiàng)曉軍，張凌，熊建萍 （1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

隨著腫瘤發(fā)病率的不斷升高，接受化療的患者越來(lái)越多，化療的神經(jīng)系統(tǒng)毒性也非常常見。神經(jīng)系統(tǒng)毒性不但會(huì)影響患者對(duì)藥物的依從性，而且顯著影響患者的生活質(zhì)量。臨床上引起神經(jīng)毒性的常見的化療藥物有奧沙利鉑、長(zhǎng)春堿類、環(huán)磷酰胺、紫杉類、依托泊苷等藥物，聯(lián)合化療則可使這種毒性作用疊加。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的防治有較多研究，一些藥物減輕神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用未得到確切的肯定。安彤同等［1］報(bào)道了胸腺法新（曾用名：胸腺肽α1）治療化療所致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的初步療效，但缺少客觀的評(píng)估指標(biāo)。本資料對(duì)60例化療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用（NCIⅡ～Ⅳ級(jí)）的患者于后一周期并用胸腺法新，神經(jīng)系統(tǒng)毒性的評(píng)估采用NCI（National Cancer Institute）毒性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)采用神經(jīng)電生理檢測(cè)客觀評(píng)價(jià)胸腺法新的神經(jīng)保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選條件：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理證實(shí)的肺癌、乳腺癌、腸癌、軟組織肉瘤及淋巴瘤等腫瘤住院患者；接受奧沙利鉑類、長(zhǎng)春堿類、紫杉類等方案治療療程中發(fā)生Ⅱ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性者；患者在研究中不能同時(shí)使用可能減輕神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物如：鈣鎂合劑、卡馬西平、谷胱甘肽等；無(wú)其他系統(tǒng)疾病所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移所致神經(jīng)壓迫癥狀。入選的60例患者年齡為25～65歲，男、女為36和24人，初治、復(fù)治分別為37和23例。ECOG評(píng)分結(jié)果，0分31例，1分23例，2分6例。腫瘤類別為：肺癌9例，胃癌8例，腸癌25例，乳腺癌6例，淋巴瘤5例，其他腫瘤7例。

1.2 藥物治療方案 含奧沙利鉑藥物的方案：奧沙利鉑／亞葉酸鈣／氟尿嘧啶、奧沙利鉑／吉西他濱。含紫杉類藥物的方案：多西紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶、紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶。含長(zhǎng)春堿類的方案：環(huán)磷酰胺／阿霉素／長(zhǎng)春新堿／潑尼松、長(zhǎng)春新堿／潑尼松／甲基芐肼。其他：環(huán)磷酰胺／甲氨蝶呤／氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺／表阿霉素／氟尿嘧啶、依托泊苷／順鉑。化療后均出現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)（NCI標(biāo)準(zhǔn)，表1）。在化療第二周期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀有6例，在化療第三周期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀29例，在化療三周期以上出現(xiàn)神經(jīng)癥狀25例。

表1 60例患者化療后出現(xiàn)神經(jīng)毒性分布情況Tab 1 Distribution of neurotoxicity in 60cases of patients after chemotherapy

1.3 治療方法及檢測(cè)方法 60例患者均繼續(xù)用原方案治療，同時(shí)加用胸腺法新（商品名邁普新，成都地奧）。胸腺法新用法：化療前胸腺法新每天1次，每次1.6 mg，皮下注射×4 d（負(fù)荷量）。化療期間除每天1次外，于每次化療的第2、4天給藥2次，每次1.6 mg，皮下注射。胸腺法新的使用直至化療周期結(jié)束或神經(jīng)毒性癥狀Ⅰ級(jí)以下。神經(jīng)毒性的程度依據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定。使用胸腺法新前及使用胸腺法新化療后每周進(jìn)行臨床評(píng)判。使用胸腺法新前及每個(gè)化療周期進(jìn)行神經(jīng)生理檢查。對(duì)左手正中神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測(cè)，采用丹麥Dantec公司生產(chǎn)的Keypoint 4導(dǎo)肌電圖／誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測(cè)，參考目前臨床常規(guī)的工作參數(shù)及方法［2］。測(cè)定正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）采用逆向法取得，測(cè)定SCV時(shí)，患者在恒定室內(nèi)溫度25℃安靜狀態(tài)下，刺激電極位于左手中指，記錄電極位于腕橫紋正中。在左手中指用同心圓針施以刺激，在腕橫紋正中處記錄感覺潛伏期，感覺傳導(dǎo)速度，感覺動(dòng)作電位波幅。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

臨床根據(jù)NCI評(píng)分系統(tǒng)29例（48.3%）患者在合并應(yīng)用胸腺法新后神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)減輕，含奧沙利鉑類方案16例，含紫杉類方案6例，含長(zhǎng)春堿類方案3例，其他類方案4例；下降1級(jí)共18例患者，下降2級(jí)共11例患者，具體神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)減輕情況見表2。另外31例患者無(wú)明顯改善，仍伴Ⅱ級(jí)以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。有1人使用出現(xiàn)低熱反應(yīng)，無(wú)其他的不良反應(yīng)。神經(jīng)電生理結(jié)果（表3，4）表明使用胸腺法新化療前后有效的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期縮短，平均傳導(dǎo)速度加快及平均動(dòng)作電位振幅增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（P＜0.05），而使用胸腺法新化療前后無(wú)明顯改善的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期、平均傳導(dǎo)速度及平均動(dòng)作電位振幅無(wú)明顯變化（P＞0.05）?；熃Y(jié)束，共有7例患者拒絕接受神經(jīng)電生理檢測(cè)（接受胸腺肽治療有效者2例，無(wú)效者5例）。

表2 加用胸腺法新化療后神經(jīng)毒性變化情況Tab 2 Changes of neurotoxicity after chemotherapy with thymalfasin

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經(jīng)電生理檢測(cè)結(jié)果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經(jīng)電生理檢測(cè)結(jié)果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

項(xiàng)目 使用前 使用后 P值04傳導(dǎo)速度／m·s－140.7±11.7 45.9±4.6 0.02動(dòng)作電位波幅／mV 7.2±5.0 10.5±6.4 0.潛伏期／ms 2.76±0.21 2.61±0.15 0.01

表4 使用胸腺法新前后無(wú)效患者神經(jīng)電生理檢測(cè)結(jié)果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

表4 使用胸腺法新前后無(wú)效患者神經(jīng)電生理檢測(cè)結(jié)果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

項(xiàng)目 使用前 使用后 P值8553傳導(dǎo)速度／m·s－142.6±6.6 43.1±4.6 0.86動(dòng)作電位波幅／mV 7.1±4.6 7.3±5.4 0.潛伏期／ms 2.75±0.24 2.73±0.19 0.

3 討論

胸腺法新是胸腺產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)和多肽激素，具有多種生物學(xué)活性，已發(fā)現(xiàn)其在機(jī)體免疫應(yīng)答、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和基因表達(dá)中起著重要的作用。胸腺法新能調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞及色氨酸的代謝，具有抗炎、提高免疫力及增強(qiáng)免疫耐受的作用［3］。胡曉磊等［4］發(fā)現(xiàn)，摘除了胸腺的小鼠在認(rèn)知能力和記憶上都有所減退，表明胸腺肽素對(duì)認(rèn)知過(guò)程和神經(jīng)系統(tǒng)功能有調(diào)節(jié)作用。Ueda等［5－7］研究報(bào)道，前胸腺素α具有抑制神經(jīng)壞死，在臨床具有治療中風(fēng)的可能。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了前胸腺素α可以抑制在腦缺血再灌注的情況下引起的大腦損害，運(yùn)動(dòng)功能減退及記憶力減退，其機(jī)制可能是對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)。

安彤同等［1］研究顯示，22例晚期肺癌和晚期乳腺癌患者均接受了全身化療加用胸腺法新后，結(jié)果10例患者（45.5%）神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用由化療前的Ⅱ～Ⅳ 級(jí)降至Ⅱ級(jí)以下。李琦等［8］研究表明32例腫瘤患者化療中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)后加用胸腺法新，結(jié)果18例患者（56.3%）神經(jīng)毒性下降1～2級(jí)。但這些研究根據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)毒性具有很大主觀性，因此本研究采用神經(jīng)電生理驗(yàn)證并結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)估判斷療效。其結(jié)果表明：有效率達(dá)48.3%，NCI下降1級(jí)達(dá)30.0%，NCI下降2級(jí)達(dá)18.3%，與李琦等［1，8］的研究結(jié)果（有效率56.2%）相比，結(jié)果相近。神經(jīng)電生理結(jié)果表明，有效的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期縮短，平均傳導(dǎo)速度加快及平均動(dòng)作電位振幅增高（P＜0.05）?？陀^表明胸腺法新對(duì)化療神經(jīng)系統(tǒng)毒性確具有治療作用。

但胸腺法新有效率偏低，也許與其他藥物如鈣鎂合劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、谷胱甘肽、卡馬西平、EPO等合用將進(jìn)一步提高其有效率，使患者獲得更大的受益［9－11］。同時(shí)考慮神經(jīng)電生理檢測(cè)還是一種有創(chuàng)的檢測(cè)方法，受很多因素的影響如患者的情緒、操作的規(guī)范性等限制，對(duì)檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性產(chǎn)生很大影響。因此我們需要對(duì)胸腺法新作用機(jī)制深入研究，且需要更多的臨床數(shù)據(jù)及對(duì)神經(jīng)電生理檢測(cè)的完善，進(jìn)一步證明其療效。

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