解讀“毒藥”

貝塔

說起毒性物質(zhì)，大家首先會想到砒霜和氰化鉀這一類經(jīng)典的烈性毒藥，其實我們生活在地球上，時時刻刻都在接觸各種各樣的有毒物質(zhì)，這些毒性物質(zhì)可能來自空氣、食物、飲水、藥品、衣物和生活用品等。隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，人們對于健康越來越重視，也越來越關(guān)注我們的生活環(huán)境和食品安全，丙烯酰胺、苯并芘、蘇丹紅、三聚氰胺、二惡英、塑化劑這些原本陌生的詞匯也逐漸走進(jìn)人們的生活。我們每天都能從網(wǎng)絡(luò)，電視和報紙上接觸到各種關(guān)于毒性物質(zhì)的報道，結(jié)果就是我們越來越恐慌，越來越不知所措。什么樣的物質(zhì)才能被稱之為毒性物質(zhì)？毒性物質(zhì)會對我們造成怎樣的傷害？本文將簡單解答一下這些問題。定義：“在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒性物質(zhì)（poison）”。

“化學(xué)物質(zhì)”

化學(xué)物質(zhì)是一種籠統(tǒng)的說法，維基百科上對于化學(xué)物質(zhì)的解釋是在化學(xué)上對于物質(zhì)的另一種稱法，由此可見，世界上所有的物質(zhì)都能稱之為化學(xué)物質(zhì)。雖然我們通常所說的毒性作用是由于化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過機(jī)體細(xì)胞的代謝過程，也就是通過一系列化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)損傷?？墒牵瘜W(xué)物質(zhì)對人的傷害卻不一定是僅僅通過“化學(xué)”的方式。從事某些特殊工作的人會長期吸入游離二氧化硅和石棉纖維等生產(chǎn)性粉塵，他們的肺部常常會出現(xiàn)纖維化的病變，也就是我們熟知的塵肺。雖然這類疾病的發(fā)病機(jī)制還沒有完全搞清楚，但科學(xué)家普遍認(rèn)為塵肺是由于長期吸入細(xì)小塵粒，超過了氣管和肺部的清除作用，導(dǎo)致塵粒或纖維在肺部沉積。這些物質(zhì)沉積在肺部，會接觸到肺部的細(xì)胞。細(xì)胞表面是一個脆弱的脂質(zhì)膜，在塵粒和纖維的機(jī)械刺激下，細(xì)胞會受到損傷，繼而釋放多種物質(zhì)導(dǎo)致炎癥發(fā)生，長期的炎癥會導(dǎo)致肺部出現(xiàn)纖維化，甚至引發(fā)惡性腫瘤。所以塵肺的發(fā)生過程，一部分是由于塵粒和纖維對于肺部細(xì)胞的機(jī)械刺激產(chǎn)生，而不是通過化學(xué)反應(yīng)過程。

“在一定條件下”

在一定條件下意味著化學(xué)物質(zhì)對人體的傷害作用并不是在任何情況下都能發(fā)生。在20世紀(jì)50年代，一家德國制藥公司生產(chǎn)了一種藥物，這種藥物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用，同時還能很好地抑制孕期嘔吐反應(yīng)，并且毒性作用很小，被稱為“孕婦的理想選擇”，也得到了一個“美好”的名字——反應(yīng)停。由于具有很好的效果，“反應(yīng)?！痹谝簧鲜芯褪艿搅藦V泛贊譽(yù)，并相繼在51個國家獲準(zhǔn)銷售。據(jù)報道，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應(yīng)停”。美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）出于慎重考慮，沒有批準(zhǔn)其在美國上市。在“反應(yīng)?！鄙鲜械膸啄昀?，德國醫(yī)生陸續(xù)發(fā)現(xiàn)罕見嬰兒畸形的病例，這些嬰兒沒有臂和腿，而手和腳則幾乎直接長在軀干上，就如同海豹一般。與此同時，海豹兒相繼在英國、澳大利亞、加拿大和日本等國家出現(xiàn)，還有相當(dāng)一部分的孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)和流產(chǎn)。

在隨后的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停”具有極強(qiáng)的致畸性，由于實驗動物和人體的差別以及實驗設(shè)計的問題，這一毒性作用在藥物上市前的毒理學(xué)評價中并沒有被發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計，從“反應(yīng)?！鄙鲜械酵耸械乃哪昀?，共在全世界多個國家導(dǎo)致上萬名海豹兒的出生，是人類藥物使用歷史上的一場災(zāi)難，給人們帶來了慘痛的教訓(xùn)，并促使藥物審批制度的進(jìn)一步完善。

“反應(yīng)?！本哂袠O強(qiáng)的胚胎致畸性，有實驗表明，實驗動物孕期單次攝入“反應(yīng)?！北憧蓪?dǎo)致畸形胎兒的出現(xiàn)。然而，“反應(yīng)停”對人類的毒性作用并不是在所有情況下都會出現(xiàn)。實際上，“反應(yīng)停”對于人類是一種毒性極低的化學(xué)物質(zhì)，一般藥物劑量甚至更高劑量的“反應(yīng)?！辈⒉粫?dǎo)致人體出現(xiàn)任何異常。所以，后來“反應(yīng)停”又作為治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和癌癥的藥物重新上市。另外，研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在首次停經(jīng)50天內(nèi)的不同時期服用“反應(yīng)?！?，會導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)不同的畸形，而在停經(jīng)50天之后服用“反應(yīng)?！?，則一般不會引起畸形出現(xiàn)。這是因為孕初期的一定時間內(nèi)是胚胎的器官形成期，這個階段是胎兒器官發(fā)育的重要時期，如果孕婦在這個時期內(nèi)接觸到具有致畸作用的外源化學(xué)物質(zhì)，則非常容易導(dǎo)致胚胎器官發(fā)育異常，從而導(dǎo)致畸形出現(xiàn)。而在器官發(fā)育完全后，胎兒對于外源化學(xué)物質(zhì)的毒性就不是那么敏感了。所以，孕婦服用任何藥物前，一定要詳細(xì)閱讀使用禁忌和咨詢專業(yè)醫(yī)生。

頭孢菌素類抗生素是臨床上常用的廣譜抗生素，抗菌作用強(qiáng)，同時過敏反應(yīng)比青霉素少見。此類抗生素對人類毒性很小，所以不對頭孢類抗生素過敏的人，使用藥物劑量條件下的頭孢類抗生素幾乎不會出現(xiàn)毒性反應(yīng)。然而，如果在使用頭孢類抗生素后立即飲用含有酒精的飲品，則會出現(xiàn)可怕的“雙硫侖樣反應(yīng)”。臨床表現(xiàn)為面部潮紅、頭暈、惡心嘔吐、急性心衰、呼吸困難、急性肝損傷和驚厥等，甚至?xí)霈F(xiàn)死亡。酒精進(jìn)入人體后會在肝臟內(nèi)由多種酶代謝為水和二氧化碳排出體外，代謝過程會經(jīng)歷兩種主要的中間產(chǎn)物，乙醛和乙酸。乙醛是一種對人毒性極大的物質(zhì)，會引起多臟器損傷。很多人由于遺傳的原因，體內(nèi)代謝乙醛的酶活性比較低，所以喝完酒后乙醛會在體內(nèi)積累，從而導(dǎo)致臉紅，不過由于乙醛還在被不斷代謝，很快就會恢復(fù)。然而，頭孢類抗生素會強(qiáng)烈抑制肝臟內(nèi)代謝乙醛酶的活性，從而導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)迅速大量聚積，導(dǎo)致人體出現(xiàn)一系列嚴(yán)重癥狀。

這種現(xiàn)象在藥理學(xué)和毒理學(xué)上都很常見，被稱為化學(xué)物的聯(lián)合作用。化學(xué)物的聯(lián)合作用機(jī)制非常復(fù)雜，研究難度也比較大。一般來說，按照聯(lián)合作用方式的不同，可以分為非交互作用和交互作用兩類。非交互作用中，兩種或多種化學(xué)物質(zhì)對人體的作用方式和結(jié)果可能相同，于是會出現(xiàn)作用效果累加；化學(xué)物獨(dú)立發(fā)揮不同的毒性作用，也可能會分別造成不同的損傷。交互作用中，兩種或多種化學(xué)物作用的結(jié)果有可能大于或小于各毒性物質(zhì)單獨(dú)對機(jī)體的作用效果，于是會出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用；有時一種化學(xué)物對機(jī)體并沒有傷害，但與另一種化學(xué)物同時使用的時候會出現(xiàn)明顯的毒性作用，此時會出現(xiàn)作用效果的加強(qiáng)作用，比如上述頭孢類抗生素和酒精聯(lián)合使用的例子。所以，在藥物的說明書上都會標(biāo)明“藥物相互作用”和“注意事項”，在同時服用多種藥物的時候，一定要認(rèn)真閱讀說明書和遵照醫(yī)囑，不能自己隨便搭配，以防止削減藥效或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

“較小劑量”和“進(jìn)入機(jī)體”

劑量是評價一個化學(xué)物質(zhì)毒性大小的重要標(biāo)準(zhǔn)，在毒理學(xué)上有嚴(yán)格的量化指標(biāo)，并不是僅用“較小劑量”這一模糊說法進(jìn)行表述。另外，化學(xué)物質(zhì)對人體的傷害在時間上是有差別的，比如有些化學(xué)物質(zhì)會導(dǎo)致人體迅速出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)甚至死亡，而有些化學(xué)物質(zhì)對人體的傷害則體現(xiàn)在長時間的日積月累。所以，在描述化學(xué)物質(zhì)毒性作用的時候還要區(qū)分毒性作用的發(fā)揮時間。

急性毒性是化學(xué)物質(zhì)引人矚目的毒性作用，以致于有的時候，一提到毒性就默認(rèn)指代急性毒性作用。我們經(jīng)常能夠看到急性毒性作用的例子，比如在電影中，間諜在被抓住的時候，咬開口中的氰化鉀膠囊，然后瞬間斃命；武俠片里，中鶴頂紅毒之人，立刻劇烈腹痛，慘不忍睹；現(xiàn)實中，誤服農(nóng)藥的人短時間內(nèi)出現(xiàn)渾身抽搐，頭痛嘔吐癥狀等等。急性毒性一般指實驗動物或人體一次或24小時內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物質(zhì)，并在短期內(nèi)出現(xiàn)中毒癥狀。由于有些化學(xué)物質(zhì)在接觸幾分鐘至數(shù)十分鐘便會導(dǎo)致實驗動物或人體出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡；有些可能在早期僅有較輕微的癥狀，但在幾天后又會出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒癥狀甚至死亡。所以，國際上一般規(guī)定急性毒性的觀察時間為7-14天，如有必要可延長至14天以上。

按照通常的認(rèn)識，在出現(xiàn)同樣嚴(yán)重癥狀的情況下，接觸到的化學(xué)物質(zhì)的劑量越少，則表明它的毒性越大；或者在接觸到同樣劑量的化學(xué)物質(zhì)下，出現(xiàn)癥狀越嚴(yán)重，則表明毒性越大。在實驗室里，科學(xué)家通常以第一種方式來評價化學(xué)物質(zhì)的急性毒性強(qiáng)度，評價過程都是在實驗動物上進(jìn)行，較常用的是小鼠，大鼠和兔子。中毒癥狀的嚴(yán)重程度是一個很難觀察的指標(biāo)，比如腹痛和頭暈，這些癥狀的嚴(yán)重程度在實驗動物身上很難進(jìn)行界定，而癥狀和劑量兩個變量必須固定一個，測定另一個才有意義?！八劳觥笔羌毙远拘宰顕?yán)重的癥狀，同時也是一個容易觀察和界定的后果，在真正的毒理學(xué)評價中，科學(xué)家常常使用“半數(shù)致死量（LD50）”來進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)急性毒性強(qiáng)度的分級。

半數(shù)致死量是指化學(xué)物質(zhì)引起一半實驗動物出現(xiàn)死亡所需要的劑量。測定半數(shù)致死量的時候要注意幾個問題。首先，由于實驗動物的體重有差別，所以給予實驗動物的劑量應(yīng)該與體重相關(guān)，比如每千克體重給予多少毫克的化學(xué)物質(zhì)（mg/kg）；其次，由于性別差異可能會導(dǎo)致生物體對于某些化學(xué)物質(zhì)的毒性易感程度不同，所以有的時候，測定半數(shù)致死量要考慮實驗動物的性別。

另外，生物體接觸外源化學(xué)物質(zhì)途徑是有差別的，一般來說工業(yè)化學(xué)毒物多以呼吸道和經(jīng)過皮膚接觸；食品和水以消化道攝入為主；農(nóng)藥以呼吸、消化道和皮膚接觸為主；而藥物則可能會通過皮膚外用、口服、肌肉注射、靜脈注射和鼻腔吸入等不同的方式。不同接觸途徑對于化學(xué)物質(zhì)的毒性作用影響非常大，這主要是因為化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)作用靶器官的速度和過程的差別。比如經(jīng)口吃下去的東西往往經(jīng)過小腸吸收，通過小腸吸收的化學(xué)物質(zhì)會通過一條靜脈首先到達(dá)肝臟，而肝臟是人體最大的代謝器官，肝臟內(nèi)有多種代謝酶負(fù)責(zé)化學(xué)物質(zhì)的解毒作用，這會使得最終進(jìn)入血液循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)的毒性降低和劑量減少；存在于空氣中的化學(xué)物質(zhì)會通過呼吸道進(jìn)入肺部，肺部是進(jìn)行血液二氧化碳和氧氣交換的器官，由于肺泡表面積非常大，吸入肺部的化學(xué)物質(zhì)會迅速通過肺部的血液進(jìn)入心臟，并被心臟泵往全身；通過靜脈注射的化學(xué)物質(zhì)則會直接進(jìn)入血液循環(huán)，使得化學(xué)物質(zhì)迅速到達(dá)全身各個器官。我們可以將不同的接觸方式以化學(xué)物質(zhì)的吸收速率進(jìn)行排序，一般是靜脈注射>吸入>肌肉注射>腹腔注射>皮下注射>經(jīng)口消化道>經(jīng)皮膚。所以，在測定化學(xué)物質(zhì)半數(shù)致死量的時候，一定要區(qū)分接觸方式。

在接觸方式相同的條件下，半數(shù)致死量的數(shù)值越小，則表明化學(xué)物質(zhì)的毒性越大，所以可以通過半數(shù)致死量對化學(xué)物的毒性進(jìn)行分級（表1）；常見化學(xué)物質(zhì)的半數(shù)致死量見表2（來源維基百科）。

外源化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后會被代謝和排出體外。然而，機(jī)體的代謝能力是有限的，當(dāng)連續(xù)多次接觸到同一化學(xué)物質(zhì)，接觸的量超過機(jī)體的代謝速度的時候，化學(xué)物質(zhì)就會在體內(nèi)蓄積，當(dāng)蓄積到一定量的時候同樣會對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，這是化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生慢性毒性的基礎(chǔ)。體內(nèi)常見的化學(xué)物質(zhì)儲存庫有血液、脂肪、肝臟、腎臟和骨骼等。由于慢性中毒癥狀出現(xiàn)需要很長時間，而且相比急性毒性而言，慢性毒性癥狀往往比較輕微，一般不容易導(dǎo)致實驗動物或人體出現(xiàn)死亡，無法用半數(shù)致死量來進(jìn)行評價?；瘜W(xué)物質(zhì)的慢性毒性作用和機(jī)體的代謝速度關(guān)系很大，如果攝入的劑量等于機(jī)體排出的劑量，則一般不會導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)聚積和出現(xiàn)毒性癥狀，這個劑量越高，則表明這種化學(xué)物質(zhì)的慢性毒性作用越弱。所以，科學(xué)家常常使用未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL）來評價化學(xué)物質(zhì)的慢性毒性作用。

對于化學(xué)物質(zhì)的毒性進(jìn)行評價非常重要，它是進(jìn)行安全限量制定的重要參考依據(jù)。通常來說，科學(xué)家會根據(jù)毒性物質(zhì)的急性毒性作用來測定其劑量和毒性作用的反應(yīng)關(guān)系，然后綜合慢性毒性作用效應(yīng)進(jìn)一步確定該毒性物質(zhì)的閾劑量，這是設(shè)定該毒性物質(zhì)安全限值的重要參考。比如我們看到某一種化學(xué)物質(zhì)的每日容許攝入量（ADI）是0.001毫克每千克體重（0.001mg/kg），那意味著一個體重為60千克的健康成年人每天攝入不大于0.06毫克該化學(xué)物質(zhì)是安全的。化學(xué)物質(zhì)的安全限量通常是通過實驗得到的，由于不同研究數(shù)據(jù)之間存在差異，不同個體之間對于化學(xué)物質(zhì)的易感性也不同，為了保險起見，要給這個數(shù)值加上一個安全系數(shù)，最終得到的安全限量要遠(yuǎn)小于機(jī)體對于該化學(xué)物質(zhì)的代謝能力，所以一般不會導(dǎo)致蓄積和出現(xiàn)毒性作用。

在安全限量的制定上存在一些爭議，比如致癌劑的閾劑量問題。由于致癌物質(zhì)難以用實驗的方法確定其無作用水平，所以有學(xué)者認(rèn)為，任何劑量、任何途徑和任何動物證明為致癌的物質(zhì)，都不準(zhǔn)用于食品，并且認(rèn)為確定人類膳食中致癌物安全劑量的任何企圖，都是不明智的。不過也有學(xué)者認(rèn)為，我們需要研究可靠的實驗方法來確定致癌物質(zhì)在工作場所或生活環(huán)境中的社會容許危險水平，這是保證環(huán)境安全的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，比如設(shè)定室內(nèi)環(huán)境空氣甲醛的最高容許溶度。但由于化學(xué)物質(zhì)的致癌作用機(jī)制非常復(fù)雜，同時和個體遺傳易感性等多種因素相關(guān)，所以關(guān)于致癌劑的安全限量的研究依然任重而道遠(yuǎn)。

毒性物質(zhì)的安全限值對我們的健康非常重要，比如食物加工過程中需要使用的合法添加劑中會含有一些有毒化學(xué)物質(zhì)；食品原料中含有或者加工過程中也會難以避免地混入一些有毒化學(xué)物質(zhì)，此時需要設(shè)定相應(yīng)的限值以保證食品的安全性。不過，不能僅以毒性大小和安全限值來評判食品中含有的化學(xué)物質(zhì)，對于一些非法添加劑，不管其毒性大小，都不能允許其加入到食品中使用。

化學(xué)物質(zhì)對于人體毒性多種多樣，根據(jù)毒性發(fā)揮作用的時間，可以分為急性毒性作用和慢性毒性作用；根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的毒性效應(yīng)，可以分為致突變作用、致癌作用和致畸作用；根據(jù)化學(xué)物質(zhì)作用的系統(tǒng)和器官，可以分為系統(tǒng)或靶器官毒性，比如對于循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝臟、腎臟、皮膚的毒性作用等。

然而，不管怎么區(qū)分，化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體的損害作用最終都體現(xiàn)在整體功能的影響上，所以研究化學(xué)物質(zhì)的毒性作用時，應(yīng)該從局部到整體進(jìn)行綜合評價。

瑞士著名醫(yī)學(xué)家帕拉塞爾蘇斯在400多年前就說過：“所有物質(zhì)都是有毒性的，唯獨(dú)劑量決定了它是不是毒藥?！爆F(xiàn)在醫(yī)學(xué)使用的藥物和通常人們所說的毒藥間也往往僅存在劑量上的差別，有一些化學(xué)物質(zhì)的藥理作用顯著，在一定劑量下不會對人體產(chǎn)生明顯的毒性作用，于是在藥物劑量下被廣泛使用；然而，有一些毒性很大的化學(xué)物質(zhì)也會被用于治療人類疾病，比如治療腫瘤的化療藥物，這往往是在權(quán)衡風(fēng)險和收益比后做出的決定。

結(jié)語

人類生活在地球上，會不斷接觸到各種各樣的化學(xué)物質(zhì)，好在人體內(nèi)擁有多種代謝酶，才使得我們能夠健康地生活下去。科學(xué)家一直在進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)和藥理學(xué)研究，隨著研究的深入，人們對于化學(xué)物質(zhì)和生命體的相互作用機(jī)制越來越了解，原本有害的毒性物質(zhì)也有可能成為非常有效的治療藥物來幫助人類攻克疾病。