臨床常用抗骨質疏松藥物

譚雯 吳晞

（1. 復旦大學附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040；2. 復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040）

骨質疏松癥是以低骨量及骨組織微結構退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發(fā)生骨折。骨質疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性骨質疏松癥占骨質疏松癥的90%，可進一步分為I型和II型兩種亞型，其中I型又稱絕經(jīng)后骨質疏松癥，II型為老年性骨質疏松癥。繼發(fā)性骨質疏松癥可繼發(fā)于其他疾病或由藥物引起。骨的強度和完整性取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收及來自骨髓基質的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病原因，骨吸收超過骨形成，出現(xiàn)骨量丟失。骨質疏松癥治療藥物中大部分是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細胞的生成（如雌激素）或減少破骨細胞的活性（如雙膦酸鹽類藥物）來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失。

1 激素替代療法（hormone replacement therapy, HRT）

HRT適用于預防絕經(jīng)后骨質疏松癥。HRT的應用至今已有70多年歷史，公認雌激素對骨具有保護作用。

以往研究主要針對絕經(jīng)早期婦女，以骨密度為治療有效性的觀察終點。雌激素能抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度2%～4%，對骨質疏松癥有預防作用。但是，對雌激素預防骨折的作用以及雌激素、孕激素對其他許多組織，包括乳腺、子宮、心血管的影響和較少發(fā)生的嚴重深靜脈血栓等不良反應，臨床上一直存在擔憂[1]。

為了評估絕經(jīng)后婦女使用HRT的利弊，美國國家衛(wèi)生研究所開展了一項名為“婦女健康倡議（Women’s Health Initiative, WHI）”的研究。40多個臨床中心的16 608例年齡50～79歲的健康絕經(jīng)后婦女（子宮完好）被隨機分成兩組，分別服用結合雌激素每日0.625 mg聯(lián)合醋酸甲羥孕酮每日2.5 mg或安慰劑。研究自1993年開始，計劃于2005年結束，為期8.5年。隨訪至2002年7月（即5.2年）時發(fā)現(xiàn)，雖然HRT組患者的髖部和椎體骨折危險性降低1/3、結腸癌發(fā)生率降低37%，但乳腺癌的發(fā)生率卻增加了26%且冠心病、腦卒中和肺栓塞危險均有增加[2]，總體上弊大于利，研究被提前終止。

不過，WHI研究同時提出，上述結果不一定適用于較低劑量的或其他口服雌激素或經(jīng)皮吸收的雌激素（經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝特征）等，且研究不能分辨是雌激素還是孕激素對乳腺癌及動脈硬化性疾病產(chǎn)生了上述影響[3]。

目前認為應用HRT要嚴格選擇患者并加強隨訪，以減少危險性。例如，對無雌激素和孕激素禁忌的絕經(jīng)后婦女、有更年期癥狀或有陰道萎縮者以及骨量低、有骨質疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT，待癥狀消失后再換用其他藥物。

2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator, SERM）

SERM是一類人工合成的非激素藥物，可與雌激素受體結合、選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織中分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用[4]。雷洛昔芬是第一個被批準用于預防和治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的SERM，對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。

“雷洛昔芬多重預后評價（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation, MORE）”研究的對象是絕經(jīng)后骨質疏松癥婦女，是一項大規(guī)模、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，有25個國家180個中心的7 705例婦女參與，為期3年。受試者隨機服用雷洛昔芬（每日60或120 mg）或安慰劑。MORE研究顯示，雖然股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%～2.7%，但腰椎骨折的危險性卻降低30%～50%[5]。不過，非椎體骨折的危險性沒有明顯降低。與HRT相比，雷洛昔芬治療不增加子宮內(nèi)膜的厚度、不引起陰道出血并可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性（72%）；對血脂代謝也有良好的作用，可降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平[6]且不引起C反應蛋白水平的升高。常見的不良反應是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少導致停藥；罕見的嚴重不良反應是深靜脈血栓栓塞。

3 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物是有效的骨吸收抑制劑，能減少各種原因引起的骨吸收，故被用于預防和治療原發(fā)性骨質疏松癥、制動引起的骨質疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良和炎性骨病等，還可用于治療糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質疏松。此外，雙膦酸鹽類藥物還是惡性腫瘤及Paget病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。

雙膦酸鹽類藥物主要通過以下途徑抑制破骨細胞介導的骨吸收[7]：①抑制破骨細胞前體的分化和募集、抑制破骨細胞的形成；②破骨細胞吞噬雙膦酸鹽類藥物，導致破骨細胞凋亡；③附著于骨表面、影響破骨細胞的活性；④干擾破骨細胞從基質接受骨吸收信號；⑤通過成骨細胞介導降低破骨細胞的活性。不同的雙膦酸鹽類藥物因結構不同，抑制骨吸收和影響骨礦化的能力也可能有顯著差異。

阿侖膦酸鈉是一種應用廣泛的骨質疏松癥治療藥物并能預防絕經(jīng)后骨質丟失。①“阿侖膦酸鈉國際試驗（Fosamax International Trial, FOSIT）”是一項在34個國家、153個中心的1 908例絕經(jīng)后婦女中進行的為期1年的臨床研究，受試者被隨機分成阿侖膦酸鈉組及安慰劑組。結果顯示，治療組的骨密度顯著增加，腰椎、股骨頸、股骨粗隆和全髖部分別增加4.9%、2.4%、3.6%和3.0%；治療組的非椎體骨折危險性降低40%，骨轉換率明顯下降[8]。②“骨折干預試驗（Fracture Interevention Trial, FIT）”中的6 459例絕經(jīng)后婦女根據(jù)是否存在椎體骨折史分為椎體骨折組（2 027例）和非椎體骨折組（4 432例），然后隨機服用阿侖膦酸鈉（前2年每日5 mg、后3年每日10 mg）或安慰劑治療5年。結果顯示，椎體骨折組和非椎體骨折組的椎體骨折發(fā)生率分別降低47%和55%，髖部和腕部骨折發(fā)生率分別減少51%和48%[9]。阿侖膦酸鈉能在增加骨量的同時保持新形成骨骼的質量，從而降低骨折危險性。③Hosking等[10]研究了阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)早期婦女骨量丟失的預防作用，結果表明阿侖膦酸鈉每日5 mg治療2年可使椎體、髖部和全身骨密度較安慰劑組顯著增加，提示阿侖膦酸鈉可以有效預防絕經(jīng)后婦女的骨量丟失。④一項為期2年的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，241例男性原發(fā)性骨質疏松癥患者使用阿侖膦酸鈉（每日10 mg）治療后的骨密度較安慰劑組顯著增加，腰椎、股骨頸和髖部骨密度分別增加了7.1%、2.5%和3.1%[11]。此外，阿侖膦酸鈉組的新發(fā)椎體骨折發(fā)生率明顯低于安慰劑組。阿侖膦酸鈉對男性骨質疏松癥的療效與對絕經(jīng)后骨質疏松癥的療效接近。

利塞膦酸鈉是一種較新的雙膦酸鹽類藥物。一項研究將1 226例有椎體骨折史的骨質疏松癥患者分為治療組（口服利塞膦酸鈉每日2.5或5 mg）及安慰劑組，治療3年后發(fā)現(xiàn)，治療組的新發(fā)椎體骨折危險性下降40%、新發(fā)非椎體骨折危險性下降33%[12]。另一項研究將2 458例骨質疏松癥患者分成治療組（口服利塞膦酸鈉每日2.5或5 mg）及安慰劑組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，利塞膦酸鈉每日5 mg劑量組的椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生率分別下降41%和39%[13]。

雙膦酸鹽類藥物的不良反應主要是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。雙膦酸鹽類藥物對食管炎、食管潰瘍、糜爛或吞咽困難等患者禁用。阿侖膦酸鈉已有每片70 mg、每周僅需口服1片的制劑，研究證實其療效與每日口服10 mg的制劑相近，且胃腸道不良反應較少，依從性良好。

4 降鈣素

降鈣素可直接與破骨細胞上的受體結合、由此快速抑制破骨細胞的活性而產(chǎn)生骨吸收抑制作用[14]，能防止骨小梁斷裂和穿孔、增加高轉換型骨質疏松癥患者的骨量、抑制低轉換型骨質疏松癥患者的骨量減少并維持骨量。但低轉換型骨質疏松癥患者長期使用降鈣素后會出現(xiàn)新骨減少、陳舊骨相對增加現(xiàn)象，使骨質變差；對高轉換型骨質疏松癥患者，使用降鈣素治療2～3年后骨量增加達到頂峰，此后繼續(xù)使用降鈣素同樣也存在骨質變差的危險。因此，對高轉換型骨質疏松癥患者可間歇性地給予降鈣素治療；而對正?；虻娃D換型骨質疏松癥患者，在使用降鈣素治療的同時應考慮聯(lián)合使用骨形成促進劑。

降鈣素可用作高轉換型骨質疏松癥患者腰背痛（特別是椎體骨折后）的首選治療藥物。降鈣素能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性受體、升高β-內(nèi)啡肽水平[15]，還能阻止鈣離子進入神經(jīng)細胞、抑制疼痛介質前列腺素的合成。但長期使用降鈣素后會導致降鈣素受體減少，治療時須予注意。

“預防骨質疏松性骨折再發(fā)（Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures, PROOF）”研究入選了1 226例患者，使用鮭降鈣素鼻噴劑每日200 IU治療5年。結果顯示，椎體骨折發(fā)生率下降36%，對非椎體骨折發(fā)生率則無影響[16]。

雖然所有骨吸收抑制劑都經(jīng)破骨細胞產(chǎn)生作用，但它們在適用范圍（預防、治療或兩者兼有）、給藥方式、減少骨折的部位、對骨以外的作用和不良反應等方面存在一定的差異。臨床上應對不同患者選擇不同的骨吸收抑制劑進行個體化治療。

5 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）

多項臨床前研究顯示，間歇性使用低劑量PTH能增加卵巢切除大鼠和猴的椎體和皮質骨的骨量及機械強度[17]。研究表明，PTH能通過誘導骨內(nèi)襯細胞轉化為成骨細胞而增加成骨細胞的數(shù)量及活性，還可阻止成骨細胞凋亡[18]。PTH是骨形成促進劑，用于防治原發(fā)性骨質疏松癥。在一項在17個國家的99個研究中心進行的隨機、雙盲、對照臨床研究中，1 637例既往有椎體骨折史的絕經(jīng)后婦女（平均年齡70歲）分別接受特立帕肽每日皮下注射20或40 μg、或安慰劑治療，平均隨訪21個月。結果顯示，與安慰劑組相比，特立帕肽20和40 μg治療組的腰椎骨密度分別增加9%和13%、股骨頸骨密度分別增加3%和6%、全身骨密度分別增加2%和4%，椎體骨折危險性均降低65%、非椎體骨折危險性均降低53%[19]。骨活組織檢查還顯示，特立帕肽治療組的皮質骨厚度明顯增加、網(wǎng)狀骨結構改善，骨量得到恢復[20]。特立帕肽40 μg組的骨密度較20 μg組明顯增加，但在降低骨折危險性方面的作用相似。治療期間未見發(fā)生高鈣血癥，不良反應（間斷性惡心和頭痛）較小，依從性好。

6 維生素D及其衍生物

原發(fā)性骨質疏松癥（包括絕經(jīng)后和老年性骨質疏松癥）患者都存在維生素D的生成和代謝障礙、致使活性維生素D水平降低的現(xiàn)象[21]。近期體外實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D有促進成骨細胞前體分化及成熟、促使成骨細胞產(chǎn)生骨鈣蛋白、增強堿性磷酸酶活性、促進膠原生成和增加胰島素樣生長因子等作用[22]。Tilyard等[23]對622例曾有≥1處椎體壓縮性骨折婦女進行了一項為期3年的多中心研究，比較了骨化三醇（治療組，314例，骨化三醇每日2次、每次0.25 μg）和鈣劑（對照組，308例，鈣每日1.0 g）治療的作用。結果顯示，治療組患者的新發(fā)椎體和肢體骨折率顯著降低。目前，歐美對此類藥物防治骨質疏松癥的有效性和安全性尚存在爭議。亞洲人鈣攝入量較低、維生素D受體基因型分布又與西方白人有顯著差異（亞洲人BB基因型少），活性維生素D對骨質疏松癥防治可能有重要意義。

近年來，隨著對成骨細胞和破骨細胞生物學的更深入了解，骨質疏松癥治療藥物的研究與開發(fā)有了很大進展，一些新型藥物已用于預防和治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨質疏松癥。聯(lián)合應用骨吸收抑制劑和骨形成促進劑值得進一步探索。

參考文獻

[1]Caufriez A. Hormonal replacement therapy (HRT) in postmenopause: a reappraisal [J]. Ann Endocrinol (Paris),2007, 68(4): 241-250.

[2]Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE,et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin[J]. Maturitas, 2006, 55(2): 103-115.

[3]Burger HG, MacLennan AH, Huang KE,et al. Evidencebased assessment of the impact of the WHI on women’s health [J]. Climacteric, 2012, 15(3): 281-287.

[4]Cheng MH, Chen JF, Fuh JL,et al. Osteoporosis treatment in postmenopausal women with pre-existing fracture [J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2012, 51(2): 153-166.

[5]Qu Y, Wong M, Thiebaud D,et al. The effect of raloxifene therapy on the risk of new clinical vertebral fractures at three and six months: a secondary analysis of the MORE trial [J].Curr Med Res Opin, 2005, 21(12): 1955-1959.

[6]Duvernoy CS, Kulkarni PM, Dowsett SA,et al. Vascular events in the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation(MORE) trial: incidence, patient characteristics, and effect of raloxifene [J]. Menopause, 2005, 12(4): 444-452.

[7]McClung M, Harris ST, Miller PD,et al. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday [J].Am J Med, 2013, 126(1): 13-20.

[8]Felsenberg D, Alenfeld F, Bock O,et al. Placebo-controlled multicenter study of oral alendronate in postmenopausal osteoporotic women. FOSIT-Study-Group. Fosamax International Trial [J]. Maturitas, 1998, 31(1): 35-44.

[9]Black DM, Thompson DE, Bauer DC,et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11): 4118-4124.

[10]Hosking D, Adami S, Felsenberg D,et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with once-weekly alendronate and daily risedronate: a randomised,placebo-controlled study [J]. Curr Med Res Opin, 2003,19(5): 383-394.

[11]Orwoll ES, Miller PD, Adachi JD,et al. efficacy and safety of a once-yearly i.v. infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70 mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, activecontrolled study [J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(10): 2239-2250.

[12]Masud T, McClung M, Geusens P. Reducing hip fracture risk with risedronate in elderly women with established osteoporosis [J]. Clin Interv Aging, 2009, 4: 445-449.

[13]Ste-Marie LG, Brown JP, Beary JF,et al. Comparison of the effects of once-monthly versus once-daily risedronate in postmenopausal osteoporosis: a phase II, 6-month,multicenter, randomized, double-blind, active-controlled,dose-ranging study [J]. Clin Ther, 2009, 31(2): 272-285.

[14]Christenson ES, Jiang X, Kagan R,et al. Osteoporosis management in post-menopausal women [J]. Minerva Ginecol, 2012, 64(3): 181-194.

[15]Braga PC. Calcitonin and its antinociceptive activity: animal and human investigations 1975-1992 [J]. Agents Actions,1994, 41(3-4): 121-131.

[16]Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K,et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. PROOF Study Group [J]. Am J Med, 2000, 109(4): 267-276.

[17]Shrader SP, Ragucci KR. Parathyroid hormone (1-84) and treatment of osteoporosis [J]. Ann Pharmacother, 2005, 39(9):1511-1516.

[18]Grey A, Reid IR. Emerging and potential therapies for osteoporosis [J]. Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(3):265-278.

[19]Karras D, Stoykov I, Lems WF,et al. Effectiveness of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and glucocorticoid use: 3-year results from the EFOS study [J]. J Rheumatol, 2012, 39(3): 600-609.

[20]Jobke B, Muche B, Burghardt AJ,et al. Teriparatide in bisphosphonate-resistant osteoporosis: microarchitectural changes and clinical results after 6 and 18 months [J]. Calcif Tissue Int, 2011, 89(2): 130-139.

[21]Lampropoulos CE, Papaioannou I, D’Cruz DP. Osteoporosis— a risk factor for cardiovascular disease? [J]. Nat Rev Rheumatol, 2012, 8(10): 587-598.

[22]Sipos W, Duvigneau JC, Schmoll F,et al. Characterization of the cytokine pattern of porcine bone marrow-derived cells treated with 1alpha, 25(OH)D [J]. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med, 2005, 52(8): 382-387.

[23]Tilyard MW, Spears GF, Thomson J,et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium [J]. N Engl J Med, 1992, 326(6): 357-362.