行業(yè)趨勢：無菌藥品凍干制劑生產(chǎn)整體解決方案

曾凡云 唐勇剛

（楚天科技股份有限公司 長沙 410600）

新版GMP的實施，關(guān)鍵在于增強企業(yè)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理保障能力，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性，保障用藥安全。企業(yè)實施新版GMP，關(guān)鍵在于依據(jù)自身產(chǎn)品的工藝特性，進行有針對性地實施改造。

由于新版GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)的上游供應(yīng)商沒有進行明確要求，而是由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行選購供應(yīng)商，并掌控實施GMP改造，這對藥企的要求與壓力明顯加大。事實上，多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少地存在著信息不對稱問題，通常選購不同檔次的供應(yīng)商的產(chǎn)品來組合生產(chǎn)，導(dǎo)致GMP改造完成后，生產(chǎn)不配套、協(xié)調(diào)性差，認(rèn)證過程中一般缺陷多，使藥品在生產(chǎn)過程中的無菌保障風(fēng)險加大，沒有實現(xiàn)新版GMP改造的預(yù)期目的。作為藥企的上游供應(yīng)商，楚天科技股份有限公司（以下簡稱“楚天科技”）積極響應(yīng)、深入研究新版GMP，為藥企提供技術(shù)升級方案，為藥企新版GMP認(rèn)證保駕護航。

1 無菌藥品凍干制劑生產(chǎn)設(shè)計的常見問題

無菌凍干制劑生產(chǎn)設(shè)備主要包括抗生素瓶洗烘灌塞聯(lián)動線、凍干機、自動進出料系統(tǒng)、軋蓋機、膠塞（鋁蓋）清洗機及配套的配液系統(tǒng)。有國外專家論證，以上設(shè)備在無菌藥品生產(chǎn)中，對無菌藥品保障水平可產(chǎn)生80%的風(fēng)險。目前這些主要設(shè)備大多由藥品生產(chǎn)企業(yè)分開采購、自行組合，廠房設(shè)計如圖1所示。

圖1 聯(lián)動線與凍干系統(tǒng)組合方案

圖1所示總面積約700 m2，其中B級區(qū)面積126 m2。這種設(shè)計布局容易帶來以下問題：（1）人流與物流相互交叉，尤其是在B級區(qū)內(nèi)，抗生素瓶洗烘灌塞聯(lián)動線采用直線式結(jié)構(gòu)，灌裝加塞機前后兩側(cè)均為操作面，灌裝加塞機操作人員至少2名，B級操作人員需穿越固定式自動進出料軌道區(qū)域（A級區(qū)）進入灌裝加塞機后端進行操作，其產(chǎn)生微粒和微生物的風(fēng)險很大。灌裝加塞機操作與維修均在B級區(qū)完成，其維修對B級區(qū)污染風(fēng)險較大，并可能直接影響到環(huán)境監(jiān)控。（2）操作區(qū)與維護區(qū)均在B級區(qū)內(nèi)，維護對B級環(huán)境影響大，B級區(qū)域面積大，建造及運行成本高。（3）灌裝聯(lián)動線與凍干機之間物料傳輸交接點多，交叉污染的風(fēng)險大。（4）客戶前期考察中，需分別對各個藥機設(shè)備供應(yīng)商進行考察，增加考察成本，降低考察效率，且各個供應(yīng)商設(shè)計理念和技術(shù)水平各有差異，造成需方選型時，其技術(shù)和工藝設(shè)計對接協(xié)調(diào)性差，加大了企業(yè)管理難度，增加了企業(yè)管理成本。（5）根據(jù)新版GMP附錄一第三條：無菌藥品生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。特別是藥企在做無菌藥品培養(yǎng)基模擬灌裝的驗證確認(rèn)和風(fēng)險評估時，若存在重大缺陷，則各供應(yīng)商往往會互相推責(zé)，導(dǎo)致藥企技術(shù)人員難以評判是哪個供應(yīng)商出了問題，嚴(yán)重制約了藥企管理效率和效益。（6）在設(shè)計院的最終設(shè)計中，因藥企主要設(shè)備來自不同的供應(yīng)商，加大了設(shè)計管理成本，比如其聯(lián)動生產(chǎn)協(xié)調(diào)性差，主要生產(chǎn)數(shù)據(jù)不能集成管理等。（7）藥企設(shè)備采購成本高。因來自不同的供應(yīng)商，單體采購合同價值少，采購性價比低，導(dǎo)致藥企采購成本升高。（8）備件供應(yīng)與售后服務(wù)由多個供應(yīng)商負(fù)責(zé)，加大了備件供應(yīng)與售后服務(wù)的管理成本。

2 無菌藥品凍干無菌制劑生產(chǎn)整體解決方案

在藥品生產(chǎn)過程中，提高產(chǎn)品質(zhì)量的核心就是要控制生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮粒子、微生物和熱原污染。其中，懸浮粒子主要源于生產(chǎn)過程中人員活動次數(shù)及公用設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)及設(shè)備或用具；微生物主要源于操作人員及室內(nèi)空中微粒。因此，在項目設(shè)計與主要設(shè)備采購過程中，應(yīng)盡量考慮減少人流與物流的活動次數(shù)，重點控制交叉污染是主要驗證指標(biāo)。這就要求制藥企業(yè)必須提高裝備水平，針對藥品自身工藝的特性要求，采用整體解決方案，實現(xiàn)自動化、無菌化、標(biāo)準(zhǔn)化與集成化生產(chǎn)和管理。

楚天科技自2010年已組建國家級企業(yè)技術(shù)中心、博士后科研流動站協(xié)作研發(fā)中心、省級制藥裝備工程技術(shù)研究中心，并致力于制藥裝備整體解決方案的研究。在2010年初啟動凍干工藝系統(tǒng)整體解決方案項目后，經(jīng)過三年多的研發(fā)試制，結(jié)合目前成熟應(yīng)用的抗生素瓶洗烘灌軋聯(lián)動線，成功推出凍干制劑產(chǎn)品整體解決方案（如圖2所示），并得到成熟應(yīng)用，極大地提高了藥品生產(chǎn)無菌保障水平，降低了生產(chǎn)質(zhì)量控制風(fēng)險，受到行業(yè)的廣泛認(rèn)可。

圖2 聯(lián)動線與凍干系統(tǒng)整體方案

圖2總面積約590 m2，其中B級區(qū)面積88 m2。整體解決方案主要具有以下優(yōu)勢：（1）人流與物流無交叉。在B級區(qū)內(nèi)，抗生素瓶洗烘灌塞聯(lián)動線采用L型機型，灌裝加塞機采用入墻式結(jié)構(gòu)、單側(cè)操作面，操作人員為1名，僅在B級區(qū)內(nèi)操作活動，且活動量少，其產(chǎn)生微粒和微生物的風(fēng)險很小。（2）操作區(qū)與維護區(qū)有效分開，灌裝加塞機操作在B級區(qū)完成，維修在D級區(qū)完成，避免了維護對B級環(huán)境的影響。同時合理利用B級區(qū)面積，車間建造成本和運行成本均相應(yīng)減少。（3）灌裝聯(lián)動線與凍干機之間物料傳輸交接點小，交叉污染風(fēng)險小。（4）藥品工藝需求設(shè)計和整體方案的設(shè)備設(shè)計與制作，均采用同一供應(yīng)商。其聯(lián)動生產(chǎn)協(xié)調(diào)性好，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，主要生產(chǎn)數(shù)據(jù)可進行集成管理。（5）在對供應(yīng)商考察當(dāng)中，可由一家企業(yè)完成，可降低考察成本，節(jié)約人力資源成本。（6）在對培養(yǎng)基模擬灌裝與驗證中，可由一家企業(yè)進行驗證確認(rèn)及風(fēng)險評估，避免了多家提供設(shè)備企業(yè)互相扯皮之現(xiàn)象，降低了管理成本，提高了經(jīng)濟效益。（7）在進行項目前期設(shè)計當(dāng)中，可由一家企業(yè)與設(shè)計院對接，減少了技術(shù)對接中的差錯，降低了整體技術(shù)方案的差錯概率。（8）主要核心設(shè)備集中于一家企業(yè)采購，采購成本低，性價比好，避免了與多家供應(yīng)商的商務(wù)洽談，降低了采購成本。（9）備件供應(yīng)與售后服務(wù)由一家企業(yè)來承擔(dān)，有利于企業(yè)備件供應(yīng)與售后服務(wù)集中管理，還可與供方簽訂備件供應(yīng)與售后服務(wù)打包式協(xié)議。既讓專業(yè)的人做好專業(yè)的事，又降低了生產(chǎn)成本及以后的運行管理費用。

3 總結(jié)

綜上所述，采用圖2中的整體解決方案優(yōu)勢明顯，大大提高了藥品生產(chǎn)無菌保障水平，降低了生產(chǎn)質(zhì)量控制風(fēng)險，可實現(xiàn)合理有效的改造投入與運行成本控制。當(dāng)然，還可根據(jù)藥廠工藝布局的不同，采用各種布置方案予以解決。

隨著人們對用藥安全意識的不斷增強，新版GMP標(biāo)準(zhǔn)的不斷深入實施，對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平要求也將越來越高，越來越完善。依據(jù)藥品生產(chǎn)工藝需求來提供整體解決方案，這將是行業(yè)發(fā)展的必然趨勢，也對藥企提高整體管理水平具有深遠(yuǎn)戰(zhàn)略意義。