硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)帶狀皰疹的臨床研究

王娟 張森森 陳麗娟 張啟國(guó) 周榮富

硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)帶狀皰疹的臨床研究

王娟 張森森 陳麗娟 張啟國(guó) 周榮富

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，迄今為止仍是一種不可治愈的疾病。近年來(lái)，隨著硼替佐米、沙利度胺和來(lái)那度胺等針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的新藥應(yīng)用，預(yù)后得到顯著改善。但隨之產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)應(yīng)引起我們足夠的重視。既往研究報(bào)道經(jīng)硼替佐米治療的MM患者帶狀皰疹有較高的發(fā)生率。本文旨在對(duì)經(jīng)硼替佐米治療的老年MM患者的帶狀皰疹發(fā)生率作一回顧性分析。

1 研究對(duì)象

回顧性分析2008年4月至2012年11月經(jīng)硼替佐米治療31例MM患者的臨床資料，其中，男22例，女9例，年齡60～77歲，初診中位年齡為66歲。根據(jù)M蛋白類型分為：IgG型13例，IgA型10例，IgD型1例，λ輕鏈型6例。據(jù)Durie?Salmon（D?S）分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期27例。據(jù)國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。疾病診斷參照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，包括初診及復(fù)發(fā)難治患者，硼替佐米可單用或聯(lián)合地塞米松、馬法蘭等其他化療藥物，硼替佐米每天用量均為1.3 mg/m2。

2 結(jié)果

2.1 MM患者帶狀皰疹發(fā)生率 31例經(jīng)硼替佐米治療的MM患者中發(fā)生帶狀皰疹的患者4例，發(fā)生率為12.9％。4例患者中，男2例，女2例。根據(jù)M蛋白類型分為：IgGκ型1例，IgDλ型1例，λ輕鏈型2例。據(jù)D?S分期，4例均為Ⅲ期。據(jù)ISS分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期3例。帶狀皰疹發(fā)生在頸部1例，胸部1例，腹股溝區(qū)1例，面部1例。皰疹形態(tài)為簇集性粟粒大丘皰疹、水皰，皰壁緊張，部分結(jié)痂，均伴有不同程度的神經(jīng)痛。

2.2 伴有帶狀皰疹MM患者T細(xì)胞亞群分析 對(duì)該4例患者進(jìn)行了T細(xì)胞亞群分析，4個(gè)發(fā)生皰疹病毒的患者CD8＋比例均增高，CD4＋/CD8＋比值降低。見表2。

表2 4例伴有皰疹病毒患者的T細(xì)胞亞群

3 討論

MM是一種以貧血、骨骼破壞、腎損害為特征的漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占10％左右［2?3］，其發(fā)病率在西方為4/10萬(wàn)，發(fā)病的中位年齡在65歲左右，＜40歲者少見，男性多于女性。迄今為止MM仍是一種不可治愈的疾病。

硼替佐米作為全球第一個(gè)以蛋白酶體為靶向的癌癥藥物，在包括MM等多種腫瘤中發(fā)揮著重要作用的一種強(qiáng)效的、選擇性的、可逆的蛋白酶體抑制劑［4］，對(duì)于治療復(fù)發(fā)難治性與初治MM均具有重要的意義［5］。用量為1.3 mg/m2的硼替佐米單藥治療MM時(shí)其治療的整體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）可達(dá)40％ ～52％，其中完全緩解率（complete responses rate，CR）或接近完全緩解率（near com?plete responses rate，nCR）占 5％ ～10％［6］。硼替佐米可克服MM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物如地塞米松、阿霉素、馬法蘭等藥物的耐受性［7］，已作為治療MM的一線治療新藥。

研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米主要可出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：頭昏、乏力、以外周神經(jīng)病變?yōu)橹鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、腹瀉便秘等消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性等［8］。另外，許多研究顯示在用硼替佐米治療的MM患者中很多可伴發(fā)帶狀皰疹［7，9?10］。在一項(xiàng)評(píng)估蛋白酶體抑制劑延長(zhǎng)緩解率的研究中，硼替佐米單藥組發(fā)生帶狀皰疹的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于大劑量地塞米松治療組（13％比5％）［7］。另一項(xiàng)觀察比較硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、潑尼松與馬法蘭、潑尼松治療不適合移植的初診MM患者效果的研究中，前者發(fā)生帶狀皰疹的比例為13％，而后者僅為4％［11］。Kim等［9］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析顯示經(jīng)硼替佐米治療的MM患者發(fā)生帶狀皰疹的發(fā)生率為11％ ～22.3％。本研究結(jié)果顯示硼替佐米治療組帶狀皰疹的發(fā)生率為12.9％，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

帶狀皰疹是一種伴隨著痛苦的皮疹，通常在2～4周可消退，但或可伴有嚴(yán)重的臨床后遺癥，例如，9％～34％的患者可發(fā)生持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛［12］。帶狀皰疹的發(fā)生是因?yàn)闈摲乃粠畎捳畈《荆╲aricella zoster virus，VZV）的激活。在自然感染或免疫接種后，少量病毒可潛伏在背根和顱神經(jīng)節(jié)。當(dāng)機(jī)體免疫功能減低時(shí)，病毒可能復(fù)制并沿著神經(jīng)軸突到達(dá)相應(yīng)的神經(jīng)所支配的區(qū)域，產(chǎn)生帶狀皰疹。免疫功能低下的患者，如接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療，化療或移植后接受免疫抑制藥物治療的患者，其發(fā)生帶狀皰疹的危險(xiǎn)性增加，本組病例均為硼替佐米聯(lián)合大劑量地塞米松治療患者。

硼替佐米如何激活VZV的機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為硼替佐米治療后伴發(fā)帶狀皰疹可能與機(jī)體免疫功能受到抑制有關(guān)，因MM患者的細(xì)胞免疫及體液免疫均受損［13］。Maseda等［14］用Bal b/c小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑可嚴(yán)重影響淋巴細(xì)胞的發(fā)育，T、B淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞及成熟淋巴細(xì)胞數(shù)量均明顯降低。Schutt等［15］證實(shí)在發(fā)生帶狀皰疹的MM患者中CD4＋T淋巴細(xì)胞較未發(fā)生帶狀皰疹的MM患者是顯著降低的，說(shuō)明MM患者的細(xì)胞免疫功能受到影響。而本研究結(jié)果顯示CD4＋T淋巴細(xì)胞比例在正常范圍，但CD8＋比例有所增高，CD4＋/CD8＋比例降低，說(shuō)明該類患者存在免疫功能紊亂。

NCCN指南已建議對(duì)應(yīng)用硼替佐米治療的患者給予預(yù)防性用藥。雖然硼替佐米治療伴發(fā)的帶狀皰疹通常并不嚴(yán)重，經(jīng)及時(shí)有效的治療后可得到明顯好轉(zhuǎn)，但在臨床實(shí)踐中，我們?nèi)砸o予足夠的重視，對(duì)于應(yīng)用硼替佐米治療的患者，應(yīng)注意密切觀察其體溫變化，局部皮膚有無(wú)發(fā)生皮疹、疼痛癥狀等，如出現(xiàn)異常應(yīng)給予及時(shí)處理并做好積極的預(yù)防工作。

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R 733.3

B

10.3969/j.issn.1003?9198.2013.12.026

2013?07?05）

南京市衛(wèi)生局科研基金（201108020）

210008 江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥劑科（王娟），血液科（張啟國(guó)，周榮富）；210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科（張森森，陳麗娟）

周榮富，Email：rfzhoucn＠163.com