低分子肝素對機械通氣慢性阻塞性肺病急性加重患者血清P-選擇素的影響

鮑磊 張錚 何小衛(wèi) 季偉 沈華 徐英 馬明洲 秦海東

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界范圍內一種發(fā)病率和死亡率較高的重要疾病，尤其對老年患者造成嚴重的經濟和社會負擔。最新的2011 年COPD 全球策略修訂版對COPD 的定義進行了更新，即“COPD是一種可以預防和可以治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度”。研究發(fā)現(xiàn)，COPD 具有高凝狀態(tài)(hypercoagulabi-lity state，HCT)或血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)［1］，因此，COPD 的抗凝治療也逐漸在臨床中開展應用。本文旨在觀察低分子肝素(LMWH)對COPD 急性加重(AECOPD)患者P-選擇素水平的影響，以評估LMWH 在AECOPD 患者的臨床應用價值及意義。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 選擇2011 年9 月至2012 年9 月我院急診ICU 住院的老年COPD 患者38 例，其中男24例，女14 例，年齡60 ～91 歲，平均(74.58 ±9.01)歲。診斷均符合中華醫(yī)學會2007 年COPD 診治指南，需行有創(chuàng)呼吸支持。所有患者的病情均處于急性發(fā)作期。排除標準:(1)未控制的高血壓患者;(2)既往有糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、免疫性疾病、癌癥、動靜脈血栓病史、外周血管性疾病;(3)有近期手術史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物者;(4)嚴重肝、腎功能障礙者;(5)LMWH 過敏者;(6)入院前2 周內使用過抗血小板或抗凝藥物者?；颊唠S機分為常規(guī)治療組16 例，年齡60 ～88 歲，平均(73.16 ±8.00)歲和LMWH 治療組22 例，年齡60 ～91 歲，平均(74.77 ±9.03)歲，2 組在年齡、性別上無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)，2 組在治療期間無死亡病例，未見出血等不良反應的發(fā)生，在試驗開始前取得了所有受試患者的知情同意。

1.2 治療方法 (1)常規(guī)治療組:機械通氣，控制感染，化痰、解除氣道痙攣，及時糾正酸堿平衡及電解質紊亂，積極防治并發(fā)癥，不使用抗凝藥物。(2)LMWH治療組在常規(guī)治療基礎上加用LMWH 100 U/kg 微泵靜脈注射24 h 維持，連用7 d。

1.3 觀察指標及檢測方法 根據(jù)患者的臨床癥狀、體征對2 組患者在入院的第1 天(治療前)、第7 天(治療后)對患者病情進行APACHEⅡ評分，并記錄機械通氣時間，同時抽取動脈血檢測血氣，并抽取靜脈血檢測以下指標。(1)血漿P-選擇素(P-selectin)測定:采用邦得公司的P-選擇素試劑盒，應用酶聯(lián)免疫吸附實驗(Elisa)檢測;(2)D-二聚體測定:同樣方法采集外周靜脈血2 ml，乳膠凝集法立即檢測，試劑由上海太陽生物制品有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法 定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(ˉx ±s)表示。用Stata 9.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。首先對各參數(shù)進行正態(tài)性檢驗，組間比較采用成組t 檢驗;組內比較采用配對t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后動脈血氣分析變化 2 組治療后動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)均下降(P ＜0.05)，動脈血氧分壓(PaO2)均上升(P ＜0.05)。與常規(guī)治療組相比，LMWH 治療組經治療后PaCO2下降更明顯(P ＜0.05)，PaO2上升更顯著(P ＜0.05)。見表1。

表1 2 組治療前后動脈血氣分析變化(±s)

表1 2 組治療前后動脈血氣分析變化(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與常規(guī)治療組比較，△P ＜0.05

組別pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)7.21 ±0.0261.67 ±1.6980.17 ±2.25(n=16)治療后7.29 ±0.0165.22 ±0.79*75.11 ±1.39*LMWH 治療組治療前7.21 ±0.0257.41 ±1.4676.36 ±3.01(n=22)治療后7.42 ±0.01*88.36 ±3.88＊△58.14 ±1.41常規(guī)治療組治療前＊△

2.2 2 組有創(chuàng)機械通氣時間比較 LMWH 治療組有創(chuàng)機械通氣時間為(2.72 ±0.19)d，顯著短于常規(guī)治療組(4.78 ±0.48)d(P ＜0.05)。

2.3 2 組治療前后APACHE Ⅱ評分比較 2 組治療后APACHEⅡ評分都有顯著改善(P ＜0.05)，LMWH治療組優(yōu)于常規(guī)治療組(P ＜0.05)。見表2。

2.4 2 組治療前后血液中P-選擇素及D-二聚體水平比較 2 組經治療后均有P-選擇素和D-二聚體表達水平的下降(P ＜0.05)。與常規(guī)治療組相比，LMWH治療組的變化更為明顯(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組血液中P-選擇素及D-二聚體水平變化(±s)

表2 2 組血液中P-選擇素及D-二聚體水平變化(±s)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與常規(guī)治療組比較，△P ＜0.05

組別APACHE Ⅱ評分(分)P-選擇素D-二聚體(mg/L)36.83 ±0.9877.44 ±3.792.56 ±0.21(n=16)治療后29.11 ±0.57*55.16 ±4.33*1.44 ±0.17*LMWH 治療組治療前30.78 ±0.6177.28 ±3.152.14 ±0.12(n=22)治療后17.32 ±1.00＊△35.89 ±1.70＊△0.58 ±0.06常規(guī)治療組治療前＊△

3 討論

COPD 患者由于長期缺氧，紅細胞繼發(fā)增多，血液黏稠度增加，又因嚴重感染、酸中毒等原因使血管內皮細胞損傷，膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血系統(tǒng)，血液的這種高黏、高凝、血栓前狀態(tài)成為肺內廣泛細小動脈血栓形成的基礎。目前研究發(fā)現(xiàn)，COPD 的血栓前狀態(tài)表現(xiàn)為［2］:(1)血管內皮細胞受損或被刺激;(2)血小板與白細胞被激活或功能亢進;(3)凝血蛋白(凝血因子)含量增加或被活化;(4)抗凝蛋白(抗凝因子)含量降低或結構異常;(5)纖溶因子含量減少或功能減弱;(6)血液黏度增加或血流減慢等。

許多研究表明:中性粒細胞在COPD 患者肺內聚集，產生多種炎癥介質和氧自由基，對肺組織造成慢性損傷［3-4］。P-選擇素在中性粒細胞的粘附、聚集過程中起著重要的作用，其與血小板的粘附和細胞的初始及繼發(fā)活化均需要P-選擇素。P-選擇素又稱GMP-140，是血小板顆粒膜上的一種特有蛋白，是血小板活化的特異性標志物，在血栓形成過程中，P-選擇素起始動作用，具有介導活化血小板或內皮細胞與中性粒細胞及單核細胞黏附的作用，使血小板與中性粒細胞黏附、聚集，形成血栓［5］。我們在此研究中發(fā)現(xiàn)，在AECOPD的患者中均存在P-選擇素的過度表達，推測這與P-選擇素參與中性粒細胞與內皮細胞、血小板黏附有關，是血管內皮細胞炎性反應的標志。而LMWH 是由普通肝素經化學或酶解聚的方法得到的低分子質量的肝素片段。已有的研究顯示，LMWH 在AECOPD 患者PTS 的治療中主要有以下作用:(1)可預防和治療肺細小動脈原位血栓形成;(2)AECOPD 患者易并發(fā)心腦血管事件，LMWH 可用于預防該類疾病的發(fā)生;(3)LMWH 能改善肺血管重構，干預肺動脈高壓和肺源性心臟病的進程［6］。

已有的研究顯示，針對老年肺部感染患者體內存在著凝血系統(tǒng)功能紊亂，血液HCT 及纖溶活性異常，通過LMWH 輔助治療重癥的老年肺部感染，可以明顯改善患者缺氧，減少住院天數(shù)及住院費用，并且不良反應少［7-8］。本研究應用LMWH 治療老年AECOPD，結果顯示，LMWH 的抗凝治療，通過改善患者的HCT 和微循環(huán)，可以使肺的通氣/血流比值增加，有利于O2和CO2的氣體交換，從而改善患者的肺通氣功能。LMWH 治療組患者經低分子肝素鈣抗凝治療7 d 后，予以復查相關指標，血漿中D-二聚體、P-選擇素水平較治療前均明顯下降，且較常規(guī)治療組下降顯著，說明應用低分子肝素鈣抗凝治療AECOPD能明顯改善患者的PTS。在有創(chuàng)機械通氣時間上較常規(guī)治療組縮短，節(jié)省了醫(yī)療費用。并通過對2 組患者的APACHEⅡ評分進行比較，觀察發(fā)現(xiàn)LMWH治療可以改善患者預后，顯著提高AECOPD 患者的臨床治療有效率。

綜上所述，在老年AECOPD 患者的治療中，在予以常規(guī)吸氧、抗感染、解痙、平喘、祛痰等治療的基礎上可適時給予低分子肝素鈣等藥物進行抗凝治療，以改善患者的HCT，降低AECOPD 老年患者的病死率，縮短有創(chuàng)通氣時間和住院時間，減輕個人和社會負擔，并能顯著提高患者的臨床療效。

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