新型輔助性T細(xì)胞亞群Th9與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

楊璟輝，宋少華，傅志仁

經(jīng)典的免疫學(xué)理論認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞根據(jù)誘導(dǎo)分化條件﹑細(xì)胞因子分泌及免疫學(xué)功能的不同，可分為T(mén)h1﹑Th2﹑Th17及Treg細(xì)胞。Th1主要由IL-12誘導(dǎo)分化，主要分泌IL-2﹑干擾素(interferon，IFN)γ等，參與包括移植排斥反應(yīng)﹑遲發(fā)型超敏性炎癥反應(yīng)等在內(nèi)的細(xì)胞免疫，清除胞內(nèi)病原體；Th2主要由IL-4誘導(dǎo)分化，主要分泌IL-4﹑IL-5﹑IL-6﹑IL-10等，可輔助B細(xì)胞分化，刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫，清除胞外病原體；Th17主要由TGF-β和IL-6誘導(dǎo)分化，主要分泌IL-17﹑IL-17F﹑IL-22﹑IL-21等，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)﹑自身免疫性疾病﹑移植排斥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展；Treg主要由TGF-β誘導(dǎo)分化，主要分泌TGF-β﹑IL-10，介導(dǎo)免疫耐受及抑制抗腫瘤免疫[1-2]。隨著研究的深入，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了一群新的以分泌IL-9和IL-10為特征的CD4+T細(xì)胞亞群——Th9，本文對(duì)這一最近發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群綜述如下。

1 Th9的發(fā)現(xiàn)

眾所周知，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3對(duì)Treg的產(chǎn)生至關(guān)重要，而TGF-β能夠誘導(dǎo)初始T細(xì)胞表達(dá)Foxp3，并促進(jìn)其向Treg分化[3]。2008年，Dardalhon等[4]研究發(fā)現(xiàn)IL-4能夠抑制TGF-β對(duì)Foxp3的誘導(dǎo)作用，且可與TGF-β協(xié)同作用誘導(dǎo)出能夠分泌IL-9和IL-10的細(xì)胞亞群。這群細(xì)胞雖然能夠產(chǎn)生大量IL-10，卻不具有免疫調(diào)節(jié)特性，相反能夠誘導(dǎo)免疫缺陷小鼠(RAG-1-/-)發(fā)生結(jié)腸炎及外周神經(jīng)炎。同年，Veldhoen等[5]發(fā)現(xiàn)IL-4與TGF-β具有協(xié)同作用，能夠促進(jìn)Th2再編程(reprogram)并分化為主要分泌IL-9的新細(xì)胞亞群。鑒于這群細(xì)胞主要分泌IL-9，在功能上又不同于經(jīng)典的Th2細(xì)胞，研究者將其稱為T(mén)h9。既往研究表明，IL-9可由肥大細(xì)胞﹑天然淋巴細(xì)胞﹑自然殺傷性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，主要涉及Th2細(xì)胞參與的多種免疫應(yīng)答，因此一直以來(lái)，人們普遍認(rèn)為IL-9是Th2類(lèi)細(xì)胞因子[5]。然而，Dardalhon等[4]與Veldhoen等[5]的研究結(jié)果表明，Th9細(xì)胞雖然分泌大量的IL-9，卻與Th2細(xì)胞功能迥異。進(jìn)一步研究顯示，這群細(xì)胞并不表達(dá)已知的Th細(xì)胞亞群特異性的轉(zhuǎn)錄因子T-bet(Th1)﹑GATA-3(Th2)﹑Foxp3(Treg)以及RORγT(Th17)。因此，Th9區(qū)別于以往其他的Th細(xì)胞亞群，是一類(lèi)新的Th細(xì)胞亞群。

2 Th9的誘導(dǎo)、分化及培養(yǎng)

自Th9被確認(rèn)為一類(lèi)新的Th細(xì)胞亞群之后，研究者對(duì)其誘導(dǎo)﹑分化及培養(yǎng)途徑進(jìn)行了大量探索。目前，初步研究顯示，體外至少有2種途徑可以獲得Th9。

2.1 CD4+初始T細(xì)胞分化為T(mén)h9 正如Dardalhon等[4]的研究所示，人或鼠的CD4+初始T細(xì)胞在體外IL-4和TGF-β聯(lián)合刺激誘導(dǎo)條件下，細(xì)胞內(nèi)IL-9mRNA表達(dá)升高，并且分泌大量IL-9，即Th9細(xì)胞。體外初始CD4+T細(xì)胞在IL-4或TGF-β單獨(dú)存在時(shí)，僅能誘導(dǎo)產(chǎn)生少量的Th9細(xì)胞，分泌較低水平的IL-9，而在IL-4和TGF-β的聯(lián)合刺激下，能夠明顯向Th9細(xì)胞分化，并分泌大量IL-9﹑IL-10，且IL-9產(chǎn)量與兩者劑量呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究顯示Th9細(xì)胞在分化過(guò)程中具有自分泌正反饋機(jī)制，即IL-4聯(lián)合TGF-β誘導(dǎo)條件下加入IL-9，可使IL-9 mRNA的表達(dá)量進(jìn)一步增高[4]。來(lái)源于TGF-β受體基因缺失小鼠(TGF-βRⅡ-/-)或IL-4信號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)分子STAT6基因缺失小鼠(STAT6-/-)的初始CD4+T細(xì)胞，分別在IL-4和TGF-β的誘導(dǎo)條件下培養(yǎng)，均不能產(chǎn)生IL-9，進(jìn)一步證明了Th9細(xì)胞的分化有賴于IL-4和TGF-β的協(xié)同作用[4]。有學(xué)者利用非同步給予IL-4與TGF-β，研究Th9細(xì)胞分化時(shí)程中IL-4與TGF-β作用的差異，結(jié)果顯示當(dāng)延后給予IL-4時(shí)，IL-9的產(chǎn)生輕度下降并與延后給藥時(shí)間呈線性相關(guān)，但是當(dāng)延后24h給予TGF-β時(shí)，IL-9的產(chǎn)生則明顯下降，表明IL-4參與初始CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h9細(xì)胞的整個(gè)時(shí)相，而TGF-β主要在最初24h內(nèi)發(fā)揮刺激分化作用[4]。

2.2 Th2細(xì)胞分化為T(mén)h9 CD4+初始T細(xì)胞在Th2誘導(dǎo)條件下(IL-4+抗TGF-β單抗)培養(yǎng)1周后，采用流式技術(shù)分選出IL-4+GATA3+Th2細(xì)胞，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這些Th2細(xì)胞表達(dá)IL-10﹑IL-13以及IL-5，但不表達(dá)IL-9。進(jìn)一步將這些Th2細(xì)胞分別置于Th1誘導(dǎo)條件(IL-12)﹑Th2誘導(dǎo)條件(同上)以及Th9誘導(dǎo)條件(TGF-β)下培養(yǎng)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在Th1誘導(dǎo)條件下培養(yǎng)后，細(xì)胞表型及細(xì)胞因子分泌并未向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，幾乎不表達(dá)T-bet，而在Th9誘導(dǎo)條件下培養(yǎng)后，IL-4﹑IL-13﹑IL-5以及GATA-3的表達(dá)明顯降低或缺失，IL-9的表達(dá)明顯升高，IL-10有少量表達(dá)，提示Th2細(xì)胞在TGF-β的條件下可經(jīng)過(guò)“重組”轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h9細(xì)胞[5]。Th9細(xì)胞分泌的IL-10的作用尚不明確，有研究者認(rèn)為IL-10能夠促進(jìn)Th9細(xì)胞的產(chǎn)生，其他實(shí)驗(yàn)則證實(shí)Th9細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中阻斷IL-10R并不影響IL-9的表達(dá)。事實(shí)上，IL-10并非Th2細(xì)胞所特有，某些條件下，Th1和Th17細(xì)胞亦可表達(dá)[6-7]。因此，IL-10對(duì)于Th9細(xì)胞的作用及意義尚需進(jìn)一步研究。

3 Th9分化相關(guān)因子

Th細(xì)胞亞群分化及功能維持受到相對(duì)特異性的轉(zhuǎn)錄因子控制，如轉(zhuǎn)錄因子T-bet﹑GATA-3﹑Foxp3及RORγt分別為T(mén)h1﹑Th2﹑Treg及Th17細(xì)胞活化所必需的轉(zhuǎn)錄因子，據(jù)此推測(cè)Th9細(xì)胞至少存在一種特異性轉(zhuǎn)錄因子?，F(xiàn)有資料顯示，轉(zhuǎn)錄因子PU.1﹑STAT6以及IRF4與Th9細(xì)胞關(guān)系較為密切。

3.1 轉(zhuǎn)錄因子PU.1 PU.1是ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員，可通過(guò)與DNA直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物的方式調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄[8]。PU.1在Th1﹑Th2﹑Treg以及Th17細(xì)胞中表達(dá)較低甚至不表達(dá)，而在Th9細(xì)胞中呈明顯高表達(dá)。研究顯示，PU.1可直接連接到Th9細(xì)胞中IL-9基因的啟動(dòng)子上，從而促進(jìn)Th9細(xì)胞分泌IL-9[9]。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道PU.1能夠干擾轉(zhuǎn)錄因子GATA-3與靶基因的結(jié)合，進(jìn)而抑制Th2細(xì)胞的分化發(fā)育，這一機(jī)制可以部分解釋Th9誘導(dǎo)條件下Th2細(xì)胞向Th9細(xì)胞分化的現(xiàn)象[10]。PU.1基因敲除小鼠體內(nèi)Th2免疫應(yīng)答正常，但在變應(yīng)原刺激下血清IL-9水平較野生型小鼠明顯降低，由Th9細(xì)胞介導(dǎo)的肺炎癥狀也減輕，此外，在人類(lèi)分泌IL-9的T細(xì)胞中抑制PU.1的表達(dá)可使IL-9分泌明顯減少[10]。上述研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子PU.1在Th9細(xì)胞分化和功能維持中扮演著非常關(guān)鍵的角色，是Th9細(xì)胞所必需的轉(zhuǎn)錄因子[11]。

3.2 IRF4 IRF4即干擾素調(diào)節(jié)因子4，是一種分子量為52kD的轉(zhuǎn)錄因子，在B細(xì)胞﹑T細(xì)胞﹑巨噬細(xì)胞以及樹(shù)突細(xì)胞的分化發(fā)育中發(fā)揮重要作用[12]。IRF4通常與其他轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物共同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的活性，有時(shí)也能直接與基因啟動(dòng)子上的干擾素刺激應(yīng)答元件(ISRE)結(jié)合，但親和力較低。IRF4對(duì)于Th9細(xì)胞的分化非常重要。研究表明，Th9細(xì)胞中IL-9的分泌與IRF4的表達(dá)呈正相關(guān)。免疫共沉淀檢測(cè)結(jié)果顯示，IRF4能夠直接與Th9細(xì)胞中IL-9基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)IL-9基因轉(zhuǎn)錄，而IRF4基因敲除或用siRNA沉默IRF4后，CD4+初始T細(xì)胞不能分化為T(mén)h9細(xì)胞[13-14]。

3.3 STAT6 如前所述，Th細(xì)胞亞群根據(jù)所處的細(xì)胞因子環(huán)境不同而發(fā)生不同的分化。TGF-β與IL-4單獨(dú)應(yīng)用分別促進(jìn)Treg及Th2分化，而二者協(xié)同作用則促進(jìn)Th9的分化。Goswami等[15]在研究上述現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)，TGF-β能夠促進(jìn)PU.1表達(dá)及其與細(xì)胞核內(nèi)目的基因的結(jié)合，而IL-4則主要活化STAT6。進(jìn)一步研究顯示，STAT6在抑制Th9細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T-bet及Foxp3表達(dá)中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，STAT6能夠促進(jìn)IRF4表達(dá)，后者具有促進(jìn)Th9細(xì)胞分化的作用[16]。上述研究表明，STAT6也是Th9細(xì)胞分化的相關(guān)因子。

轉(zhuǎn)錄因子決定了不同細(xì)胞亞群的分化及功能，是區(qū)分不同細(xì)胞亞群的關(guān)鍵因素。進(jìn)一步研究Th9特異性轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于明確Th9的功能及其在疾病中的作用并進(jìn)行干預(yù)調(diào)控具有重要意義。

4 Th9相關(guān)疾病

4.1 Th9與哮喘 哮喘是淋巴細(xì)胞﹑嗜酸性粒細(xì)胞﹑肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的慢性氣道疾病。IL-9與哮喘發(fā)病的許多重要特征有關(guān)，如血清的IgE含量升高﹑支氣管上皮黏液分泌增加，呼吸道炎癥﹑氣道高反應(yīng)性等，因此被認(rèn)為是哮喘發(fā)病的重要細(xì)胞因子，在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[17]。IL-9基因位于第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上(5q31-35)，與編碼IL-3﹑IL-4﹑IL-5﹑IL-13﹑CD14和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的基因構(gòu)成基因簇，該基因簇的多態(tài)性和連鎖不平衡與哮喘患者血清中總IgE含量大幅升高有關(guān)[18-19]。IL-9作用于患者體內(nèi)的肥大細(xì)胞，一方面促進(jìn)其增殖，另一方面促進(jìn)肥大細(xì)胞在氣道聚集，造成了氣道對(duì)變應(yīng)原的高反應(yīng)性[20-22]。同時(shí)，IL-9還可以通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡和促進(jìn)IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞前體成熟來(lái)增加嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)的遷移﹑聚集；誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)IL-8，增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。IL-9還可作用于上皮細(xì)胞而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞﹑T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生黏蛋白，從而在哮喘炎癥的發(fā)生﹑發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[23-24]。

4.2 Th9與自身免疫性疾病 Th9細(xì)胞在自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程中的作用已經(jīng)受到廣大研究者的注意，越來(lái)越多的研究表明，Th9正在成為治療自身免疫性疾病的新藥靶向細(xì)胞。在這類(lèi)疾病過(guò)程中，一個(gè)重要的特征是Th9細(xì)胞與Th17細(xì)胞相互作用，協(xié)同促進(jìn)疾病的發(fā)生﹑發(fā)展，Th9細(xì)胞分泌IL-9，后者促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌促炎因子IL-17﹑IFN-γ﹑IL-1和TNF等，共同介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并參與這些自身免疫性疾病的病理過(guò)程[25-27]。Th17細(xì)胞在自身免疫性關(guān)節(jié)炎(RA)中具有促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞活化及骨質(zhì)吸收的作用，即參與了RA發(fā)病的起始和骨組織破壞兩個(gè)階段，而IL-9可通過(guò)促進(jìn)CD4+初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化而參與RA的發(fā)病過(guò)程。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠二次免疫時(shí)，血清IL-9升高往往伴隨著轉(zhuǎn)錄因子STAT3的持續(xù)活化以及IL-17﹑TNF-α﹑IFN-γ等細(xì)胞因子的明顯上升，表明IL-9啟動(dòng)了STAT3通路并促進(jìn)了其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)，共同參與了RA的病理過(guò)程。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)病過(guò)程也與IL-9有著非常密切的關(guān)系。IL-9受體缺陷以及中和IL-9能延緩疾病的發(fā)生，減輕EAE的癥狀，這與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th17細(xì)胞及分泌IL-6的巨噬細(xì)胞減少有關(guān)，同時(shí)也與外周淋巴結(jié)中肥大細(xì)胞的減少有關(guān)[28-29]。因此，抑制IL-9的活性或阻斷其表達(dá)可能會(huì)成為治療此類(lèi)疾病的一個(gè)選擇。

4.3 Th9與移植排斥反應(yīng) 移植排斥反應(yīng)與自身免疫性疾病在某種程度上存在相似的發(fā)病機(jī)制及免疫病理?yè)p害過(guò)程，因此，有必要探討Th9細(xì)胞在排斥反應(yīng)中的作用。已有研究表明，IL-9-/-受體小鼠移植物存活期較野生型小鼠明顯延長(zhǎng)，在MHC-Ⅱ類(lèi)分子不匹配的移植模型中，轉(zhuǎn)染IL-9基因的心臟供體出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，伴有大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，而野生型供體并不出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。我們?cè)诩韧难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，小鼠心臟移植術(shù)后，排斥組移植物內(nèi)IL-9 mRNA的表達(dá)水平較非排斥組明顯升高，脾臟CD4+T細(xì)胞內(nèi)IL-9+Th9比例較非排斥組明顯升高。因此，研究Th 9與移植排斥反應(yīng)的關(guān)系，對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)移植排斥的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。

5 結(jié)語(yǔ)及展望

Th9這一新型效應(yīng)性T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)，打破了人們對(duì)CD4+T細(xì)胞原有分化過(guò)程的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步闡述過(guò)敏性疾病﹑自身免疫性疾病及移植免疫反應(yīng)等多種免疫疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新思路。同時(shí)，深入研究Th9細(xì)胞的分化及功能調(diào)控機(jī)制將為上述臨床免疫疾病的治療提供新的途徑。

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