甲氨蝶呤的臨床新用途*

吳曉燕，瞿發(fā)林

(中國人民解放軍第102 醫(yī)院，常州 213003)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)為葉酸對抗劑，主要通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而阻礙DNA 合成，臨床主要用于急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、頭頸部腫痛、原發(fā)性肝癌等病的治療。上世紀(jì)60 年代開始應(yīng)用于非腫瘤疾病，曾有作者［1-3］在不同時(shí)期就甲氨蝶呤臨床應(yīng)用進(jìn)行了歸納總結(jié)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重哮喘、異位妊娠、銀屑病、皰疹樣膿皰病、腸道炎性疾病、皮肌炎、皮質(zhì)激素依賴性哮喘、藥物流產(chǎn)、系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病、皮膚血管瘤等。本文就其近10 年在臨床的應(yīng)用作回顧性分析，供同道參考。

1 胎盤植入

胎盤植入是指胎盤部分或全部植入子宮肌層，與子宮不易分離，其病因與人流刮宮史、剖宮產(chǎn)史以及前置胎盤有關(guān)。胎盤植入是產(chǎn)科中少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可造成孕產(chǎn)婦產(chǎn)后大出血、感染、甚至死亡。近年來，由于人工流產(chǎn)及剖宮產(chǎn)的增加，發(fā)生植入性胎盤者日益增多，以往多對胎盤植入行子宮切除術(shù)，以挽救患者生命，但使患者喪失了生育功能，對產(chǎn)婦生理及心理造成一定的傷害。劉利平等［4］將23 例患者均予甲氨蝶呤靜脈滴注，20 mg/次，1d/次，連續(xù)5 d，并同時(shí)進(jìn)行護(hù)肝、加強(qiáng)宮縮及抗感染治療。結(jié)果:23 例均在用藥后15 d 左右排出部分胎盤組織。出院后隨訪，3 ～4周后B 超復(fù)查子宮內(nèi)無殘留胎盤組織，子宮肌層無病變;4 ～6 個(gè)月月經(jīng)復(fù)潮，B 超示子宮大小正常，官腔線可見，官內(nèi)未見異常聲像。23 例保守治療均成功，保留了生育功能。

2 巧克力囊腫

卵巢巧克力囊腫(巧克力囊腫)在子宮內(nèi)膜異位癥中最多見，主要表現(xiàn)為下腹痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常和不孕等多種癥狀，目前除手術(shù)和藥物治療外，尚無更好的治療方法。崔秀娟等［5］將確診為巧克力囊腫并符合介人治療條件、不愿手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不愿再次手術(shù)者，或曾經(jīng)藥物治療效果差要求行穿刺治療的60 例患者，隨機(jī)分成Ⅰ組與Ⅱ組，每組30 例。月經(jīng)干凈3 ～5 d 時(shí)，由專人經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺入囊腫中心，溫氯化鈉注射液沖洗囊腔后，Ⅰ組注入MTX 50 mg +氯化鈉注射液10 ml，Ⅱ組注入MTX 75 mg +氯化鈉注射液10 ml，兩組均同時(shí)服用孕三烯酮。術(shù)后隨訪6 個(gè)月，觀察兩組囊腫大小、臨床癥狀、生育情況等。結(jié)果應(yīng)用不同劑量MTX 加服孕三烯酮治療巧克力囊腫有較高治愈率，復(fù)發(fā)率低，且治療效果呈劑量依賴性。因此，超聲引導(dǎo)下病灶注入甲氨蝶呤治療卵巢巧克力囊腫作為一種簡單微創(chuàng)、可重復(fù)、療效確切的方法，值得臨床推廣。

3 壞疽性膿皮病

壞疽性膿皮病病因不清，常能自行緩解或加重。治療藥物主要有皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、氨苯砜、雷公藤、柳氮磺胺吡啶等。蔣建華等［6］報(bào)道3 例壞疽性膿皮病患者除采用強(qiáng)的松、地塞米松、MTX 外，還給予大劑量胸腺肽治療，經(jīng)治療全部痊愈。例1:男，64 歲，因反復(fù)身上起紅疹、潰爛、疼痛5 年為主訴就診，診斷為壞疽性膿皮病。入院后給予胸腺肽針10 mg/d，肌注;氨甲蝶呤5 mg，靜脈滴注2 次/周;強(qiáng)的松片，口服，30 mg/d;氨苯砜(DDS)50 mg/d，口服;雷公藤多苷片，20 mg，3 次/d，口服;并予注射胰島素(合并糖尿病治療)、活血化瘀、局部涂濕潤燒傷膏等支持療法，1 個(gè)月后潰瘍明顯縮小、變淺，MTX 減量為5 mg，1次/周，強(qiáng)的松減為25 mg/d，半月后潰瘍愈合。

4 腳雞眼

雞眼多見于足掌和趾側(cè)，是由于局部長期受壓、摩擦或刺入異物等使皮膚角質(zhì)層增生并侵入真皮而形成，常用治療方法包括激光及冷凍等，患者痛苦較大。李樹慶等［7］選取78 例腳雞眼患者，男49 例，女29 例;年齡l8 ～69 歲，平均41 歲;病程2 個(gè)月～2 年。治療方法:將患足放入溫水中浸泡20 min，洗凈后用消毒手術(shù)刀片將雞眼角化部分刮凈(以不出血為度)，取2.5 mg 甲氨蝶呤片壓碎后敷入患處，用膠布固定，每天換藥1 次，連續(xù)5 ～7 d。結(jié)果:痊愈(疼痛和硬結(jié)均消失)74 例(94. 87%)，有效(疼痛消失，硬結(jié)縮小)2 例(2.57%)，無效(疼痛和硬結(jié)均無明顯改變)2 例(2.57%)。

5 斯蒂爾病

成人斯蒂爾病(adult -onsetStill’sdisease，AOSD)是一種自身免疫性風(fēng)濕病，臨床上以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和皮疹為主要癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查主要顯示非特異性的炎癥反應(yīng)，如血白細(xì)胞增高，以及血沉、C 反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白升高;病人還常出現(xiàn)咽喉疼痛、肝功能損害、肝脾淋巴結(jié)腫大等;而類風(fēng)濕因子和抗核抗體往往陰性。傳統(tǒng)治療成人斯蒂爾病主要采用大劑量激素，但其中許多病人在激素減量的過程中復(fù)發(fā)，且長期使用較大劑量激素的副作用甚大。楊岫巖等［8］采用尼美舒利加MTX 治療AOSD，療效優(yōu)于傳統(tǒng)依靠激素的療法，值得臨床試用和繼續(xù)探討。方法:68 例持續(xù)性斯蒂爾病病人，隨機(jī)分為試驗(yàn)組35 例，用尼美舒利與MTX 聯(lián)合治療;對照組33 例，采用傳統(tǒng)的大劑量激素治療。結(jié)果:用藥24 h 內(nèi)體溫恢復(fù)正常者，試驗(yàn)組有24 例(74.3%)，而對照組僅9 例(27.3%)，差異有非常顯著性(P ＜0.01);用藥l 周內(nèi)體溫恢復(fù)正常者，試驗(yàn)組有28 例(80.0%)，而對照組僅19 例(57.6%)，差異有顯著性(P ＜0.05)。兩組病人體溫恢復(fù)正常的時(shí)間經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)，差異有顯著性(P ＜0.05)。試驗(yàn)組近20% 的病人在隨訪中再次發(fā)熱，而對照組超過50%，經(jīng)Log - rank 檢驗(yàn)，兩組差異有顯著性(P ＜0.05)。治療后3 個(gè)月和6 個(gè)月比較，試驗(yàn)組血沉、C反應(yīng)蛋白、血白細(xì)胞和血清鐵蛋白下降比對照組明顯，兩組間差異具有非常顯著性，P 均＜0.01。副反應(yīng):試驗(yàn)組35 例全部出現(xiàn)多汗，對照組僅18 例;試驗(yàn)組2 例肝功能損害，對照組1 例;對照組2 例帶狀皰疹，而試驗(yàn)組無。

6 Graves 眼病

Graves 眼病(Gravesopthalmopathy，GO)是一種內(nèi)分泌科的常見疾病，也是彌漫性甲狀腺伴甲狀腺腫功能亢進(jìn)癥的常見并發(fā)病，發(fā)病率占甲狀腺功能亢進(jìn)的5%，其發(fā)病機(jī)制不完全清楚，一般認(rèn)為其是一種器官特異性自身免疫性疾病。目前，免疫治療已成為本病主要的內(nèi)科治療措施。賈正鴻等［9］將65 例Graves 眼病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組35 例，對照組30 例，兩組均在抗甲狀腺藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行，治療組以5%葡萄糖注射液500 ml +地塞米松20 mg +甲氨蝶呤20 mg 靜脈滴注，于1.5 h 內(nèi)滴入，每周1 次，4 次1 個(gè)療程，間隔2 ～3 周重復(fù)1 次。對照組以5%葡萄糖注射液500 ml +甲潑尼龍1000 mg 靜脈滴注，于1.5 h 內(nèi)滴入，連續(xù)3d 為1 個(gè)療程，間隔2 ～3 周可重復(fù)1 次，治療前后常規(guī)應(yīng)用潑尼松每日1 mg/kg 體重1 次口服，療程結(jié)束后逐漸減量。療效判定以1 個(gè)療程為標(biāo)準(zhǔn)。治療期間注意復(fù)查肝、腎功能，血鉀，同時(shí)口服保護(hù)胃黏膜藥，局部使用抗生素眼液和眼膏。結(jié)果:治療組總有效率(顯效+有效)為91.4%，對照組90.0%，兩組總有效率經(jīng)檢驗(yàn)差異無顯著性(P ＞0.05)。對照組有5 例(16.6%)因水鈉潴留發(fā)生血壓輕度升高，10 例(33.3%)出現(xiàn)失眠，5 例(16.7%)出現(xiàn)低鉀，經(jīng)對癥處理后均得到糾正，而治療組無明顯副作用。

7 肉芽腫性小葉性乳腺炎

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatouslobularmasitis)是臨床少見的一種良性疾病。本病與自身免疫相關(guān)。1 例患者術(shù)后30 d 左側(cè)乳房11 點(diǎn)鐘位置皮膚破潰流膿，流出液體為少量黃綠色帶血絲膿性液，持續(xù)予抗生素治療，療效不佳，腫物繼續(xù)增大，應(yīng)用類固醇激素及甲氨蝶呤治療獲得良好效果。方法:每日口服潑尼松30 mg，2 周后癥狀無改善，加用MTX 每周10 mg(每周只用1 次)，持續(xù)4 周后癥狀明顯緩解，滲出停止。遂將潑尼松改為每日20 mg，治療8 周，瘺口全部愈合，腫塊消散變薄，第9 周起將潑尼松改為每日15 mg，MTX 用量不變。復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)無異常［10］。MTX 能夠抑制炎癥發(fā)展，對體液和細(xì)胞免疫均有抑制作用，并且MTX 可以降低激素的最低有效劑量，減少不良反應(yīng)。

8 緊急避孕

米非司酮作為一種安全、有效、簡便的緊急避孕藥物正廣泛應(yīng)用于臨床，但單次口服25 mg 避孕有效率僅為85%左右。向吉萍［11］采用米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤用于緊急避孕，避孕有效率達(dá)100%，月經(jīng)周期延遲24 例，占17.64%，但對經(jīng)期、經(jīng)量無影響，副反應(yīng)輕微。方法:因無保護(hù)性生活或避孕措施失敗后72 h 內(nèi)自愿要求使用緊急避孕以防意外妊娠的健康婦女136例，單次口服米非司酮25 mg 和甲氨蝶呤5 mg，用涼開水服用，服藥前后2 h 禁食。妊娠期增生活躍的滋養(yǎng)細(xì)胞對甲氨蝶呤非常敏感，用藥后使滋養(yǎng)細(xì)胞生長受阻，最終終止妊娠。米非司酮25 mg 聯(lián)合甲氨蝶呤5 mg 用于緊急避孕，在米非司酮發(fā)揮生物效應(yīng)同時(shí)，甲氨蝶呤及時(shí)殺滅少數(shù)終止失敗后的妊娠胚胎，從而使避孕有效率達(dá)到100%，值得臨床推廣使用。

9 結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的可累及人體各個(gè)器官無干酪樣壞死的上皮樣細(xì)胞肉芽腫性疾病，一般用皮質(zhì)類固醇激素治療，但其所需的維持量較大。董小紅等［12］采用強(qiáng)的松、氨甲蝶呤、泰爾絲聯(lián)合治療結(jié)節(jié)病1例。患者男，62 歲，全身結(jié)節(jié)1.5 年，加重0.5 年，予強(qiáng)的松40 mg/d 口服，氨甲蝶呤10 mg/周，靜滴，配合泰爾絲10 mg，2 次/d，口服治療。治療1 周后結(jié)節(jié)開始變小、變軟，2 周后，結(jié)節(jié)明顯變小、變軟，雙眼紅腫不明顯，腮腺腫脹減輕，口腔結(jié)節(jié)變小，肺內(nèi)結(jié)節(jié)無變化。治療2 月后，皮損消退近50%，復(fù)查肺CT，肺內(nèi)結(jié)節(jié)無變化。泰爾絲是國產(chǎn)第一代異構(gòu)維甲酸類藥物，主要用于治療囊腫性痤瘡及角化性疾病，治療皮膚結(jié)節(jié)病也有良好療效。氨甲蝶呤可減少治療結(jié)節(jié)病所需的強(qiáng)的松用量，三藥聯(lián)合治療結(jié)節(jié)病療效良好，其作用機(jī)理有待于進(jìn)一步探討。

10 濕疹

濕疹是一種病因復(fù)雜、容易復(fù)發(fā)的瘙癢性皮膚病，尤其是部分患者，經(jīng)久不愈，瘙癢頑固。黃應(yīng)表等［13］對常規(guī)治療無效的15 例濕疹患者予小劑量甲氨蝶呤治療，療效和安全性均較好，治療過程中和治療結(jié)束時(shí)，皮損面積和瘙癢程度隨治療時(shí)間有不同程度的改善，各觀察時(shí)點(diǎn)的皮損和瘙癢的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療中和治療結(jié)束后的3 個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。由于濕疹有復(fù)發(fā)的傾向，皮疹消失后，MTX 宜逐步減量。此外，由于濕疹病因復(fù)雜，宜配合飲食、護(hù)理等方面的治療。鑒于MTX 有肝及血液方面的毒性，使用時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，且密切注意不良反應(yīng)。

11 1 型糖尿病

1 型糖尿病的主要病因?yàn)榧?xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫性破壞。對1 型糖尿病自然病程的研究顯示，在具有該病遺傳易感性的遺傳背景下，環(huán)境中的觸發(fā)因素使得胰島細(xì)胞中的某些成分成為淋巴細(xì)胞攻擊的對象而發(fā)生了胰島炎，并使胰島β -細(xì)胞逐漸被破壞、胰島β-細(xì)胞數(shù)目的逐漸減少，導(dǎo)致糖耐量異常發(fā)生，并進(jìn)而發(fā)展為糖尿病。如果在胰島β -細(xì)胞逐漸被破壞、胰島β-細(xì)胞數(shù)目逐漸減少的過程中，應(yīng)用具有免疫抑制作用的藥物(如強(qiáng)的松、甲氨蝶呤)可有效阻止1型糖尿病進(jìn)展，并可逆轉(zhuǎn)糖耐量異常。宋林英等［14］在控制飲食、運(yùn)動(dòng)療法、胰島素控制血糖的基礎(chǔ)上，將100 例患者隨機(jī)分成兩組，觀察組50 例，給予口服強(qiáng)的松10 mg，1 次/d，晨服;甲氨蝶呤小兒5 mg，成人10 mg，1 次/周。對照組50 例只給予飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法、胰島素控制血糖。連續(xù)觀察30 周，服藥30 周末分別記錄療效情況，以30 周末為最終結(jié)果，其間嚴(yán)密監(jiān)測血糖，并隨時(shí)調(diào)整胰島素劑量。觀察組初始胰島素劑量常需加大，隨著治療的進(jìn)展，胰島素劑量逐漸減少，最后維持在一個(gè)較小的劑量。結(jié)果，觀察組總有效率為82%，對照組僅為58%，兩組療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)。因本治療用藥量較小，觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅5 例出現(xiàn)惡心，給于葉酸治療后癥狀緩解。

甲氨蝶呤作為免疫抑制劑，對免疫細(xì)胞亞型Th 有針對作用，對原發(fā)和繼發(fā)的抗體反應(yīng)均有抑制作用，并能抑制某些炎癥介質(zhì)釋放，有較強(qiáng)的抗炎作用。其常見不良反應(yīng)為口腔及腸道黏膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉等;骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少及全血細(xì)胞下降。

綜上所述，短時(shí)間小劑量使用甲氨蝶呤治療一些頑固性疾病有較好的療效。但由于臨床上使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些較嚴(yán)重的毒副作用，故仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用，用藥期間應(yīng)注意臨床觀察、監(jiān)測肝腎及骨髓功能。

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