阿爾茨海默病的糖代謝紊亂機(jī)制

李玉梅 付劍亮 (上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233)

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，年齡老化、遺傳因素、代謝性疾病等可以導(dǎo)致缺氧、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)等，繼而發(fā)生代謝紊亂，影響神經(jīng)元的能量供應(yīng)，線粒體功能障礙，神經(jīng)元及突觸數(shù)量減少，β-淀粉樣肽(Aβ)生成并積聚，導(dǎo)致AD發(fā)生。而老年斑的核心物質(zhì)Aβ會引起胰島素抵抗加劇糖代謝紊亂。本文對糖代謝紊亂在AD發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行闡述。

1 糖代謝紊亂是AD的發(fā)病機(jī)制之一

葡萄糖攝取障礙不僅在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中存在〔1〕，葡萄糖代謝率下降是老年人認(rèn)知功能下降和輕度認(rèn)知障礙(MCI)向AD轉(zhuǎn)化的一個(gè)特征〔2〕。糖代謝途徑紊亂既是AD的始動(dòng)因素，也是AD的病理生理特征之一。

1.1 磷酸戊糖途徑(PPP)減少氧化應(yīng)激 該途徑是AD早期減少氧化應(yīng)激損害最先出現(xiàn)的代謝反應(yīng)。正常情況下，機(jī)體活性氧產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)之間存在著平衡。一旦平衡破壞，活性氧自由基增多，產(chǎn)生大量氧化分子，細(xì)胞活性被破壞，則出現(xiàn)氧化應(yīng)激，對機(jī)體造成氧化損傷。

AD早期即出現(xiàn)氧化應(yīng)激，PPP被激活，6-磷酸葡萄糖從糖酵解途徑轉(zhuǎn)移到PPP，為谷胱甘肽再生提供所必需的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，減少氧化應(yīng)激損傷。上述作用是通過協(xié)調(diào)磷酸果糖激酶-1(糖酵解限速酶)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活動(dòng)變化(PPP限速酶)實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)果糖激酶-2(磷酸果糖激酶-1的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶)水平降低時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞中葡萄糖代謝的首選途徑是PPP，以增加神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的易感性。谷胱甘肽和一氧化氮協(xié)同，使細(xì)胞色素C保持在減少和非活化狀態(tài)，抑制細(xì)胞色素C誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡〔3〕。轉(zhuǎn)基因AD小鼠中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶上調(diào)〔4〕，提示NADPH生成增加，維持抗氧化系統(tǒng)平衡。

PPP途徑依賴于糖酵解，但AD晚期PPP途徑中的葡萄糖酵解酶，如磷酸丙糖異構(gòu)酶、3-磷酸甘油醛脫氫酶、磷酸甘油酸鹽變位酶和α-烯醇化酶等均已受損，此時(shí)，PPP的作用有限〔5〕。

1.2 氧化磷酸化途徑損傷致線粒體功能障礙 正常情況下此途徑能再生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以供糖酵解和三羧酸循環(huán)利用。AD病理狀態(tài)下，氧化磷酸化途徑受損，氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)所必需的丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物活性明顯減弱，琥珀酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶活性增加，提示線粒體功能紊亂〔6〕。AD小鼠隨著年齡增長線粒體呼吸功能減弱，氧化磷酸化會受損〔7〕。MCI和AD患者大腦中細(xì)胞色素C氧化酶(COX)等線粒體氧化磷酸化復(fù)合物活性下降，提示線粒體功能障礙、ATP合成減少在AD早期就會發(fā)生，和 Aβ沉積及神經(jīng)元和突觸缺失密切相關(guān)〔5，8，9〕。為代償氧化磷酸化損傷，機(jī)體會通過乳酸脫氫酶(LDH)

和NADPH氧化酶(NOX)以再生NAD+。但在AD患者中，利用LDH再生NAD+途徑發(fā)生障礙〔10〕。NOX在細(xì)胞質(zhì)亞單位轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜而處于激活狀態(tài)時(shí)，允許電子轉(zhuǎn)運(yùn)，形成超氧化物和再生NAD(P)+，但NOX途徑產(chǎn)生大量活性氧，加重氧化應(yīng)激〔11〕。NOX的活性在MCI和AD患者中明顯升高，而且和認(rèn)知水平負(fù)相關(guān)〔12〕。

1.3 糖酵解障礙谷氨酸興奮性毒性增強(qiáng) 當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，糖酵解作用加強(qiáng)以提供能量。糖酵解階段產(chǎn)生的ATP供星形膠質(zhì)細(xì)胞和突觸后致密物(PSD)的Na+-K+-ATP酶利用。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸，激活谷氨酰胺合成酶和Na+-K+-ATP酶，ATP消耗增多進(jìn)一步激活糖酵解酶，使無氧糖酵解增加，將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸，再通過LDH將其轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，為神經(jīng)元提供能量〔13〕。

AD型病人和轉(zhuǎn)基因AD小鼠發(fā)生神經(jīng)元興奮毒性和致癇活性增加，原因是谷氨酸不能有效地從神經(jīng)突觸清除〔14〕。如果Na+-K+-ATP酶功能障礙，會導(dǎo)致細(xì)胞表面AMPA受體表達(dá)缺失和突觸傳遞抑制〔15〕。AMPA受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動(dòng)態(tài)表達(dá)與長時(shí)程增強(qiáng)、長時(shí)程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。突觸后膜AMPA受體數(shù)目和功能異常是導(dǎo)致AD發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

當(dāng)糖酵解出現(xiàn)障礙時(shí)，谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致突觸病變和神經(jīng)變性。Vlassenko等〔16〕利用〔N-甲基-11C〕-22〔4'-(甲氧基)苯基〕-6-羥基苯并噻唑(11C-PIB)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)即11C-PIB PET11C-(PIB PET)成像技術(shù)，對正常成年人、輕度AD型癡呆患者、認(rèn)知正常但Aβ升高的老年人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)糖酵解異常區(qū)域和Aβ聚集部位具有高度相關(guān)性。在AD病理狀態(tài)下，Aβ能干擾ATP傳遞到星形膠質(zhì)細(xì)胞和PSD中的Na+-K+-ATP酶，Aβ和突觸抑制、樹突棘減少及谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)。另外，AMPA受體在Aβ作用下的過度胞吞和裂解致其在突觸后膜缺失，可致突觸損傷和功能障礙。谷氨酸導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和Aβ互為因果，加劇突觸功能障礙，加速 AD的病理進(jìn)程〔16〕。

2 Aβ引起胰島素抵抗加重糖代謝紊亂

Aβ會引起胰島素抵抗，加重糖代謝紊亂。轉(zhuǎn)基因AD小鼠Aβ過表達(dá)，葡萄糖利用下降。AD小鼠有從利用糖酵解供能向酮體供能的轉(zhuǎn)換〔17〕。胰島素在Aβ和tau蛋白代謝過程中發(fā)揮重要作用，胰島素抵抗能增加Aβ生成，并通過減少與Aβ清除有關(guān)的酶-胰島素降解酶(IDE)的表達(dá)和活性而減少Aβ清除〔18〕。IDE敲除小鼠胰島素水平升高，葡萄糖不耐受及Aβ增加〔19〕。

另外，Aβ可以直接和線粒體蛋白如Aβ結(jié)合乙醇脫氫酶(ABAD)交互作用，抑制酶的解毒作用引起線粒體的毒性反應(yīng)〔20〕。Aβ在線粒體內(nèi)沉積可以增加氧化應(yīng)激，激活前炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步減少ATP生成，導(dǎo)致線粒體功能紊亂造成神經(jīng)元凋亡壞死〔5，19〕。

綜上，在AD病理過程中糖代謝途徑發(fā)生改變，PPP對氧化應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答后，線粒體中的氧化磷酸化受到損害，供糖酵解和三羧酸循環(huán)利用的NAD+產(chǎn)生的途徑發(fā)生改變。最后，由于胰島素抵抗和葡萄糖利用障礙，酮體替代葡萄糖供能，導(dǎo)致ATP生成減少。最終導(dǎo)致神經(jīng)元供能不足，神經(jīng)元數(shù)目減少、凋亡壞死，誘導(dǎo)AD發(fā)生。反之，Aβ引起胰島素抵抗，糖代謝紊亂，加重氧化應(yīng)激，線粒體功能紊亂，加速AD病理進(jìn)程。

1 Dubois A，Hérard AS，Delatour B，et al.Detection by voxel-wise statistical analysis of significant changes in regional cerebral glucose uptake in an APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.Neuroimage，2010;51(2):586-98.

2 Mosconi L，De Santi S，Li J，et al.Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging〔J〕.Neurobiol Aging，2008;29(5):676-92.

3 Vaughn AE，Deshmukh M.Glucose metabolism inhibits apoptosis in neurons and cancer cells by redox inactivation of cytochrome c〔J〕.Nat Cell Biol，2008;10(12):1477-83.

4 Huang Q，Aluise CD，Joshi G，et al.Potential in vivo amelioration by N-acetyl-L-cysteine of oxidative stress in brain in human double mutant APP/PS-1 knock-in mice:toward therapeutic modulation of mild cognitive impairment〔J〕.J Neurosci Res，2010;88(12):2618-29.

5 Ferrer I.Altered mitochondria，energy metabolism，voltage-dependent anion channel，and lipid rafts converge to exhaust neurons in Alzheimer's disease〔J〕.J Bioenerg Biomembr，2009;41(5):425-31.

6 Bubber P，Haroutunian V，F(xiàn)isch G，et al.Mitochondrial abnormalities in Alzheimer brain:mechanistic implications〔J〕.Ann Neurol，2005;57(5):695-703.

7 Yao J，Hamilton RT，Cadenas E，et al.Decline in mitochondrial bioenergetics and shift to ketogenic profile in brain during reproductive senescence〔J〕.Biochim Biophys Acta，2010;1800(10):1121-6.

8 Swerdlow RH.Brain aging，Alzheimer's disease，and mitochondria〔J〕.Biochim Biophys Acta，2011;1812(12):1630-9.

9 Correia SC，Santos RX，Carvalho C，et al.Insulin signaling，glucose metabolism and mitochondria:Major players in Alzheimer's disease and diabetes interrelation〔J〕.Brain Res，2012;1441:64-78.

10 Sultana R，Poon HF，Cai J，et al.Identification of nitrated proteins in Alzheimer's disease brain using a redox proteomics approach〔J〕.Neurobiol Dis，2006;22(1):76-87.

11 Brewer GJ.Epigenetic oxidative redox shift(EORS)theory of aging unifies the free radical and insulin signaling theories〔J〕.Exp Gerontol，2010;45(3):173-9.

12 Ansari MA，Scheff SW.NADPH-oxidase activation and cognition in Alzheimer disease progression〔J〕.Free Radic Biol Med，2011;51(1):171-8.

13 Turner DA，Adamson DC.Neuronal-astrocyte metabolic interactions:understanding the transition into abnormal astrocytoma metabolism〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol，2011;70(3):167-76.

14 Palop JJ，Mucke L.Epilepsy and cognitive impairment in Alzheimer disease〔J〕.Arch Neurol，2009;66(4):435-40.

15 Zhang D，Hou Q，Wang M，et al.Na，K-ATPase activity regulates AMPA receptor turnover through proteasome-mediated proteolysis〔J〕.J Neurosci，2009;29(14):4498-511.

16 Vlassenko AG，Vaishnavi SN，Couture L，et al.Spatial correlation between brain aerobic glycolysisand amyloid-β (Aβ)deposition〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2010;107(41):17763-7.

17 Yao J，Irwin RW，Zhao L，et al.Mitochondrial bioenergetic deficit precedes Alzheimer's pathology in female mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci，2009;106(34):14670-5.

18 de la Monte SM.Brain insulin resistance and deficiency as therapeutic targets in Alzheimer's disease〔J〕.Curr Alzheimer Res，2012;9(1):35-66.

19 Fukui H，Moraes CT.The mitochondrial impairment，oxidative stress and neurodegeneration connection:Reality or just an attractive hypothesis〔J〕?Trends Neurosci，2008;31(5):251-6.

20 Tillement L，Lecanu L，Papadopoulos V.Alzheimer's disease:effects of β-amyloid on mitochondria〔J〕.Mitochondrion，2011;11(1):13-21.