老年慢性心力衰竭的治療進(jìn)展

劉 蕊 卜麗梅 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長(zhǎng)春 130021)

心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀和提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩其發(fā)展，從而降低心衰的病死率和住院率。治療藥物已從過(guò)去的強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)張血管轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑和利尿劑為主，輔以洋地黃制劑等綜合治療。老年人各器官功能逐漸衰退，且由于生活環(huán)境和體質(zhì)的差別，對(duì)藥物用量個(gè)體差異大，耐受性低。因此，使用藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，必須合用的藥物最好不超過(guò)3～4種〔1〕。

1 利尿劑的應(yīng)用

利尿劑在心衰治療中起著首要的基礎(chǔ)和關(guān)鍵作用，在利尿劑開(kāi)始治療后數(shù)天內(nèi)，就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體重，并改善心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，利尿劑是老年心衰尤其是高容量負(fù)荷狀態(tài)患者治療的一線用藥。老年人應(yīng)用利尿劑應(yīng)嚴(yán)密觀察電解質(zhì)，老年心力衰竭(HF)對(duì)容量喪失特別敏感，因此應(yīng)使用最小的有效劑量利尿劑，劑量過(guò)大可引起脫水或腎前性氮質(zhì)血癥。此外，體液潴留的臨床表現(xiàn)消失時(shí)，應(yīng)逐漸減少利尿劑劑量或停用利尿劑〔2〕。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

ACEI抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)及抑制緩激肽的降解，改善心衰患者癥狀、提高生活質(zhì)量、增加運(yùn)動(dòng)耐量、提高生存率，被用于收縮性心衰的治療。ACEI不用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、嚴(yán)重腎功能不全及高鉀血癥患者〔3〕。

3 血管緊張素受體拮抗劑(ARB)

ARB類藥物作用與ACEI類藥物類似，以阻斷RASS系統(tǒng)發(fā)揮作用，ARB類藥物可用于不能耐受ACEI副作用如血管神經(jīng)性水腫、劇烈干咳及皮疹的心衰患者。但目前尚缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)表明心力衰竭治療中ARB優(yōu)于ACEI〔4〕。阿利吉侖是第二代腎素-血管緊張素受體抑制劑，阿利吉侖直接作用的部位是腎素，降低腎素活性，減少AngⅡ和醛甾酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，阿利吉侖是強(qiáng)效的、高度選擇性的、口服有效的、長(zhǎng)效的新一代抗高血壓藥物，但尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)阿利吉侖對(duì)心衰患者的作用，目前還沒(méi)有治療心衰的適應(yīng)證〔5〕。

4 β受體阻滯劑

可以有效降低心肌耗氧量，降低周圍循環(huán)阻力，減輕心臟后負(fù)荷，改善心肌收縮功能;減慢心率，改善心室舒張功能;還可增加冠脈血流量，使心肌供血量得以改善;減輕心肌增生、肥厚;直接或間接抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，同時(shí)減少血管緊張素Ⅱ?qū)π募〉膿p害;可使心肌細(xì)胞膜β受體數(shù)量及密度上調(diào)，恢復(fù)心肌交感神經(jīng)刺激反應(yīng)。老年CHF患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑治療有較好的臨床療效。目前認(rèn)為，除非有絕對(duì)禁忌證或患者不耐受，老年HF沒(méi)有拒絕使用β受體阻滯劑的理由。臨床試驗(yàn)已證實(shí)ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，可進(jìn)一步降低心衰患者的病死率，已是心衰治療的經(jīng)典常規(guī)，應(yīng)盡早合用〔6〕。

5 醛固酮拮抗劑

研究發(fā)現(xiàn)醛固酮阻滯劑對(duì)老年舒張性心衰患者有潛在治療效果，能改善心臟的舒張功能，減少左室質(zhì)量指數(shù)，增強(qiáng)血管彈性。心衰患者長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI治療時(shí)血漿醛固酮水平不能保持穩(wěn)定、持續(xù)的降低，即發(fā)生所謂“醛固酮逃逸現(xiàn)象”。而醛固酮受體阻滯劑的應(yīng)用可以預(yù)防該現(xiàn)象，取得更大療效〔3〕。EPHESUS研究發(fā)現(xiàn)依普利酮(Eplerenone)可以降低心肌梗死后左室功能不全和心衰患者的死亡率。2003年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)選擇性醛固酮阻滯劑Eplerenone用于治療急性心肌梗死后心力衰竭〔7，5〕。

6 洋地黃類

洋地黃類通過(guò)興奮迷走神經(jīng)、增加房室結(jié)隱匿型傳導(dǎo)、減慢心室率及恢復(fù)心臟壓力感覺(jué)器對(duì)中樞交感沖動(dòng)的抑制作用，從而降低SNS和RAS的活性，改善心室功能和臨床癥狀〔3〕。經(jīng)利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑治療后仍有持續(xù)存在的心衰癥狀的收縮性心衰患者可應(yīng)用地高辛治療。洋地黃禁用于心動(dòng)過(guò)緩、Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征、頸動(dòng)脈竇綜合征、預(yù)激綜合征、肥厚梗阻性心肌病、低鉀血癥和高鈣血癥。研究證實(shí)了地高辛是正性肌力藥物中唯一的、長(zhǎng)期治療不增加病死率的藥物。地高辛不良反應(yīng)主要見(jiàn)于大劑量時(shí)，老年人易發(fā)生洋地黃中毒，在心肌缺血、急性病變和重度心衰者容易發(fā)生，尤其在低血鉀、低血鎂、堿中毒的情況下以及常用影響洋地黃代謝的抗心律失常藥物時(shí)，所以上述情況時(shí)應(yīng)適當(dāng)減小劑量并特別警惕中毒癥狀的出現(xiàn)〔8〕。

7 其他正性肌力藥物治療

其他正性肌力藥物如磷酸二酯酶抑制劑使收縮性HF患者病死率明顯上升。連續(xù)靜脈滴注正性肌力藥物對(duì)延長(zhǎng)老年終末期HF患者的存活時(shí)間是很有用的。對(duì)于非洋地黃正性肌力藥物通常短期應(yīng)用于慢性心力衰竭病情急劇惡化，對(duì)利尿劑、地高辛和ACEI聯(lián)合治療無(wú)效者。然而，對(duì)于治療老年終末期心衰的緩解癥狀及臨終治療可持續(xù)靜脈內(nèi)給藥治療〔3〕。

8 血管擴(kuò)張劑

硝普鈉是強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，能直接松弛小動(dòng)脈與靜脈血管平滑肌，減少回心血量、減輕心肌負(fù)荷、降低心肌耗氧量，使衰竭的左心室排血量增加;可使增高的心室充盈壓和肺毛細(xì)血管壓迅速降低，明顯降低肺動(dòng)脈壓力，改善肺淤血，緩解呼吸困難。對(duì)于難治性心力衰竭血壓不高者，加用多巴胺治療能減少硝普鈉引起的血壓下降，達(dá)到互補(bǔ)增效作用，減少不良反應(yīng)發(fā)生〔5〕。

9 硝酸異山梨醇酯及肼苯噠嗪

硝酸酯類擴(kuò)血管藥物可降低心臟前后負(fù)荷，降低左室舒張壓，減少心肌氧耗，緩解癥狀，為急/慢性心衰的主要輔助治療手段。硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪亦用于治療經(jīng)利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI治療后仍有持續(xù)性心衰癥狀的老年收縮性心衰患者〔3〕。

10 鈣離子拮抗劑

鈣離子拮抗劑對(duì)心肌的負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)作用可使收縮性心衰惡化。雖然有研究顯示血管選擇性鈣離子拮抗劑如氨氯地平和非洛地平對(duì)收縮性心衰存活率無(wú)明顯影響〔5〕，但其肺水腫及末梢水腫發(fā)生率均明顯高于安慰劑組。因此，鈣離子拮抗劑不常規(guī)用于收縮性心衰患者，但可被用于在利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI及硝酸異山梨醇酯治療后仍有心衰癥狀的舒張性心衰患者〔3〕。

11 重組人腦利鈉肽rhBNP

重組人腦利鈉肽具有降低肺毛細(xì)血管嵌楔壓、全身血管阻力和肺動(dòng)脈壓，增加心臟指數(shù)、搏出量指數(shù)和排鈉利尿作用，它還可降低交感神經(jīng)興奮性，全面拮抗腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，從而拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)分激活所產(chǎn)生的心臟毒性作用〔9，10〕。同時(shí)，rhBNP無(wú)正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，無(wú)致心律失常作用;能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子及纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá)，阻止充血狀態(tài)下血栓的形成;并可阻止心肌細(xì)胞增生和間質(zhì)纖維化，延緩心室重塑。rh-BNP緩解AHF患者呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，受試者能較好耐受。治療高齡老年心衰，除常規(guī)藥物治療外，接受rhBNP 治療也是一種有效的辦法〔8，11，12〕。

12 伊伐布雷定

伊伐布雷定是第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，可顯著減少心率-收縮壓乘積使心肌耗氧量減少，伊伐布雷定與最常用的β受體阻斷劑不同，其不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)或反跳現(xiàn)象。2012歐洲ESC心衰指南明確指出伊伐布雷定顯著提高心衰患者生活質(zhì)量〔7〕。

13 鈣增敏劑左西孟旦

左西孟旦直接與肌鈣蛋白相結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無(wú)明顯變化。左西孟旦可通過(guò)激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道使血管擴(kuò)張，本品主要使外周靜脈擴(kuò)張，使心臟前負(fù)荷降低，對(duì)治療心力衰竭有利。左西孟旦可用于低心排，左室充盈壓升高，對(duì)其他治療反應(yīng)差的心衰患者〔5〕。

14 血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦

托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗藥，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，增強(qiáng)腎臟處理水的能力。托伐普坦口服治療心衰患者有顯著的短期療效，雖然不能改善長(zhǎng)期預(yù)后，不能降低死亡率和心衰住院率，但可顯著呼吸困難、水腫和降低體重。并能恢復(fù)心衰低鈉血癥患者的血鈉水平，改善其預(yù)后。托伐普坦有良好的安全性，除口渴不良反應(yīng)外，不影響血壓、心率和血清電解質(zhì)以及不損害腎功能。特別對(duì)心衰合并低鈉血癥的患者往往缺乏有效治療措施的情況下，托伐普坦顯示了重要的治療作用〔5〕。

15 非藥物治療進(jìn)展

(1)心臟移植術(shù)成為終末期心臟患者的重要治療手段。但由于心臟供體來(lái)源有限，心臟保存時(shí)缺血，移植后出現(xiàn)再灌注損傷，移植手術(shù)難度大，費(fèi)用昂貴及移植后排斥等因素，使該技術(shù)難以大規(guī)模應(yīng)用〔3〕。(2)心室輔助裝置(LVAD)正日益被視為一個(gè)替代方案。應(yīng)用心室輔助裝置可能最終成為一個(gè)替代心臟移植最終方法〔13〕。(3)心臟再同步治療(CRT)它是借助于ICD技術(shù)，在傳統(tǒng)右心房、右心室雙腔起搏的基礎(chǔ)上增加左心室起搏，以恢復(fù)房室、室間和室內(nèi)運(yùn)動(dòng)的同步性。CRT作為一種新技術(shù)，主要用于慢性心力衰竭的治療。它不但能改善心力衰竭患者的癥狀、減少住院率，同時(shí)也能明顯降低心力衰竭患者的病死率〔7〕。(4)研究表明干細(xì)胞移植可以取代壞死心肌細(xì)胞、增加有功能的心肌細(xì)胞數(shù)量，從而為心力衰竭的治療開(kāi)辟了一條嶄新的途徑。關(guān)于其機(jī)制還沒(méi)有明確結(jié)論，目前認(rèn)為可能為促進(jìn)血管新生、冬眠心肌存活、移植細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)或者對(duì)損傷組織的調(diào)節(jié)作用〔3〕。(5)基因治療是應(yīng)用基因工程和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，通過(guò)正常或野生型基因置換致病基因以糾正基因結(jié)構(gòu)和功能異常的一種治療和預(yù)防疾病的方法。目前僅有的獲準(zhǔn)可進(jìn)行晚期心衰I期臨床試驗(yàn)的是針對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶基因(SERCA2a)的基因治療，前景尚不明朗〔5〕。

總之，心力衰竭是一個(gè)復(fù)雜的臨床綜合征，其神經(jīng)內(nèi)分泌、炎性因子、細(xì)胞因子、凋亡等機(jī)制正不斷發(fā)展和完善，如能與臨床緊密結(jié)合，發(fā)展出新型準(zhǔn)確的診斷及療效評(píng)估方法指導(dǎo)臨床治療，心衰的治療將有廣闊的發(fā)展前景。

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