硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤致暈厥1例

侯俊杰 王喜立 康麗花 宋艷秋 (吉林省人民醫(yī)院腫瘤生物治療中心，吉林 長春 3004)

1 病歷資料

患者，男，65歲，因倦怠、乏力半年，右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛1個(gè)月，于2010年10月7日入院。既往原發(fā)性高血壓病史約10年，血壓最高160/100 mmHg，行飲食及口服氨氯地平片控制，血壓維持在130～140 mmHg/80～90 mmHg，否認(rèn)其他疾病。體檢:體溫 37℃，脈搏 80次/min，呼吸 16次/min，血壓 140/90 mmHg。神智清，中度貧血貌，未觸及皮下包塊，胸骨壓痛陽性，胸腰段椎體叩擊痛陽性，肝脾肋下未及，雙下肢活動(dòng)不受限。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):紅細(xì)胞2.67×1012/L，血紅蛋白73 g/L，血小板:130×109/L;肝功能:球蛋白66.7 g/L;腎功能:尿素氮、肌酐及尿酸正常。免疫球蛋白定量:IgA 58.9 g/L、IgG 6.65 g/L、IgM 0.212 g/L，β2微球蛋白4.51 mg/L;血清游離輕鏈:KAP輕鏈16.26 mg/L、LAM輕鏈156.25 mg/L;血清蛋白電泳可見單克隆峰;24 h尿輕鏈定量:尿KAP輕鏈23.1 mg/24 h，尿LAM輕鏈22.05 mg/24 h;血清免疫固定電泳:IgA陽性，LAM輕鏈陽性;于我院行骨穿結(jié)果示:原+幼稚漿細(xì)胞占58%，成熟紅細(xì)胞成緡錢樣排列;染色體:58，XY，+X，+2，+3，+5，+6，+7，+8，+10，+15，-19，+der(19)t(15;19)(q;q)x3，der(22)，(13;22)，+mar〔9〕/46，XY〔3〕;免疫分型:為異常漿細(xì)胞;FISH:提示1q21擴(kuò)增。腹部彩超:脂肪肝，未見肝脾腫大;肺部CT:右肺下葉少許炎變;部分胸椎椎體內(nèi)可見小類圓形低密度陰影。心電圖正常，心臟彩超:各房室內(nèi)徑大小、室間隔及左室后壁厚度正常，二尖瓣及三尖瓣輕度反流;頭部核磁:腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死;髖關(guān)節(jié)MRI檢查示:掃描范圍內(nèi)骶骨、骨盆、雙側(cè)股骨頭、股骨頸及股骨干廣泛異常信號(hào);雙側(cè)髖關(guān)節(jié)腔積液。明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期A(IgA-LAM輕鏈型)。于2010年10月12日給予VD單周方案化療(硼替佐米2.4 mg d1、8、15、22;地塞米松 20 mg d1、2、8、9、15、16、22、23)，用藥過程中患者髖關(guān)節(jié)疼痛逐漸減輕，復(fù)查血常規(guī)提示Hb 86 g/L，較入院時(shí)明顯升高，提示治療有效。于第一療程中單周化療第3周結(jié)束后5 d，患者站立后出現(xiàn)一過性意識(shí)喪失、伴大汗、面色蒼白，無抽搐，測(cè)血壓 90/55 mmHg，明確診斷為“暈厥”〔1～3〕，給予查心電圖:竇性心律;腦彩超:TCD未見異常;頸部血管彩超:頸動(dòng)脈超聲未見異常。排除心源性及神經(jīng)源性暈厥，考慮為硼替佐米所致的血管迷走性暈厥，給予補(bǔ)液等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，于VD單周方案第4周化療時(shí)，患者應(yīng)用硼替佐米后約90 min，患者收縮壓下降約30 mmHg、舒張壓下降約20 mmHg，出現(xiàn)頭暈、心悸表現(xiàn)，立即給予持續(xù)補(bǔ)液1 500 ml/d，直至停用硼替佐米后2 d，停用補(bǔ)液，患者血壓不再下降。于2010年12月9日年入院后查免疫球蛋白定量示IgA 6.96 g/L，IgG為6.05 g/L，IgM 0.553 g/L，β2微球蛋白2.20 mg/L;血清免疫固定電泳LAM輕鏈陽性，IgA陽性;骨穿:幼稚漿細(xì)胞占3%;血常規(guī)、肝腎功能、離子未見異常。患者無四肢麻木感及跳痛感，無浮腫，故患者第1療程化療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為PR，繼續(xù)原方案化療，化療期間給予補(bǔ)液并監(jiān)測(cè)血壓，血壓維持在100～110 mmHg/70～80 mmHg之間，無頭暈、心悸等表現(xiàn)，亦無暈厥發(fā)生，應(yīng)用硼替佐米化療結(jié)束后2 d，停止補(bǔ)液，血壓可自行維持在110～120 mmHg/70～80 mmHg，患者規(guī)律完成3療程化療后，多發(fā)性骨髓瘤治療療效評(píng)價(jià)達(dá)到CR，第4療程結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為維持CR，患者停用降壓藥情況下血壓維持在100～110 mmHg/70～80 mmHg，直至今日。

2 討論

暈厥是突然發(fā)作的意識(shí)完全喪失，一般持續(xù)幾秒鐘至幾分鐘自行恢復(fù)的無神經(jīng)定位體征的一組臨床表現(xiàn)〔1～3〕。暈厥病例占全部住院病人的1～6%，占急診暈厥病人的66%〔4〕，女性發(fā)病率約3.5%，男性發(fā)病率約3.0%〔5〕。分為血管迷走性暈厥、心源性暈厥、神經(jīng)源性暈厥及其他。美國Savage等〔5〕醫(yī)生自Framingham研究發(fā)現(xiàn)大約一半病例不能作出明確診斷。在已做出診斷的病例中接近60%屬于血管迷走神經(jīng)性暈厥〔6〕。而根據(jù)患者病史、體格檢查及用藥后的臨床表現(xiàn)支持患者出現(xiàn)暈厥及持續(xù)低血壓為硼替佐米引起交感神經(jīng)活性減低，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，血壓下降和(或)心率減慢，心排出量減少，大腦驟然缺血，發(fā)生暈厥，此即經(jīng)典的Bezold-Jarisch反射〔7〕。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，通過與酶的活化位點(diǎn)緊密結(jié)合來特異性、選擇性地抑制蛋白酶體，因此是一種選擇性細(xì)胞毒藥物，2003年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療。研究已證實(shí)，硼替佐米相關(guān)的不良反應(yīng)可以預(yù)見和控制，其最常見的不良反應(yīng)是乏力、便秘、血小板和中性粒細(xì)胞減少以及外周神經(jīng)炎等，關(guān)于硼替佐米治療MM誘發(fā)暈厥的病例國內(nèi)外少見報(bào)道，而暈厥發(fā)生后，原發(fā)性高血壓病康復(fù)者未見報(bào)道。硼替佐米作為一種新型的靶向治療藥物，為MM的治療帶來希望，且以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案已經(jīng)成為骨髓瘤化療的一線方案。該病例為患者于累積用藥后突然出現(xiàn)血壓下降，并伴大汗、面色蒼白等自主神經(jīng)興奮表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)行心電圖、心臟彩超、腦彩超未見典型異常表現(xiàn)，且出現(xiàn)暈厥為應(yīng)用硼替佐米后90 min，而血壓復(fù)升出現(xiàn)在停藥后1 d，與硼替佐米在體內(nèi)的藥物濃度高峰及藥物半衰期(硼替佐米半衰期為9～15 h)出現(xiàn)的時(shí)間吻合，即藥物作用期患者血壓下降，半衰期后血壓逐漸復(fù)升，且每個(gè)療程化療均出現(xiàn)上述表現(xiàn)，需要補(bǔ)液維持血壓，以上支持藥物原性誘導(dǎo)的暈厥。本例患者應(yīng)用硼替佐米治療MM療效顯著，但出現(xiàn)暈厥，并使得原發(fā)性高血壓病康復(fù)，我們認(rèn)為可能與硼替佐米具有神經(jīng)毒性，部分性損傷腎交感神經(jīng)有關(guān)〔8〕，影響自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，阻斷壓力感受器反射弧的某一部分使周圍血管張力不能隨體位改變而變化。這提示我們用藥期間，首次用藥應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者血壓，尤其患者存在高血壓病史者，容易忽視用藥后可能出現(xiàn)相對(duì)低血壓的表現(xiàn);患者出現(xiàn)此類暈厥可能發(fā)生跌倒，從而致傷、致殘，給患者帶來危害，同時(shí)亦可導(dǎo)致醫(yī)療糾紛的發(fā)生，應(yīng)給與重視，但這并不是停藥的必要條件，在嚴(yán)密的血壓監(jiān)護(hù)下，維持有效循環(huán)血量，仍可以順利完成化療，使患者獲益;另外，任何事物都具有兩面性，硼替佐米的神經(jīng)毒性啟發(fā)我們通過藥物阻滯腎交感神經(jīng)可能永久性治愈部分高血壓病。

總之，硼替佐米可以導(dǎo)致嚴(yán)重的血壓下降，甚至引起暈厥，對(duì)老年患者極容易誘發(fā)心腦血管意外，臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度警惕。在臨床實(shí)踐中該藥的療效不斷被證明，其嚴(yán)重不良反應(yīng)也不斷被發(fā)現(xiàn)，使醫(yī)療工作者對(duì)其的認(rèn)識(shí)不斷完善，這便于對(duì)不良反應(yīng)防患于未然，也利于老藥新用的開發(fā)。

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3 Brignole M，Alboni P，Benditt D，et al.Guidelines on management(diagnosis and treatment)of syncope〔J〕.Eur Heart J，2001;22(12):1256-306.

4 Brignole M，Menozzi C，Bartoletti A，et al.A new management of syncope:Prospeetive systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals〔J〕.Eur Heart J，2006;27(1):76-82.

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6 FurlanR，Perego F，Colombo S.Baroreflex regulation of sympathetic nerve Aetivity inpatients with vasovagal syncope〔J〕.Circulation，2003;1;107(12):1620-5.

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8 楊 寧，程康安，李擁軍.去交感神經(jīng)支配術(shù)與高血壓〔J〕.介入放射學(xué)雜志，2012;6(21):441-6.