肺動脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療進展

曾綺嫻綜述，熊長明審校

肺動脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療進展

曾綺嫻綜述，熊長明審校

摘要肺動脈高壓的產(chǎn)生是因為多種縮血管、擴血管及細(xì)胞增殖因子出現(xiàn)異常，針對肺動脈高壓的靶向藥物治療正是通過調(diào)節(jié)各因子發(fā)揮作用，臨床上主要包括前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑三大類。自靶向藥物的應(yīng)用以來，許多肺動脈高壓患者的生命得以挽救；然而仍然有很多接受單種靶向藥物治療的肺動脈高壓患者臨床療效欠佳，兩種或以上的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用勢在必行。目前三類靶向藥物的聯(lián)合多基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，多項隨機對照臨床試驗正在試圖尋找合理的藥物聯(lián)合方案，然而今后還需要設(shè)計更好的臨床試驗來回答眾多亟待解決的問題。

關(guān)鍵詞肺動脈高壓；靶向藥物；聯(lián)合治療

1　概述

肺動脈高壓（plumon ary arteray hypertension，PAH）可由多種病因所致，其肺動脈及肺小血管結(jié)構(gòu)的病理改變相類似[1]，如血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞可呈現(xiàn)出不 同 程度的異常增生、凋亡抵抗，與炎癥反應(yīng)、原位血栓形成等一起共同參與了肺血管的狹窄，最終導(dǎo)致肺動脈高壓。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者各種內(nèi)源性縮血管因子（如內(nèi)皮素 -1 或血栓素 A2）及細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)因子（如前列腺素及一氧化氮）發(fā)生了異常，正是對這些因子的深入認(rèn)識，推動了 PAH 靶向藥物的研發(fā)。

目前 PAH 的 靶 向藥 物主 要 包括 三類：前 列環(huán) 素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE-5）抑制劑。①前列環(huán)素（前列腺素 I2）為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，通過環(huán)磷酸腺苷途徑介導(dǎo)肺動脈擴張，同時兼有抑制細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集及抗炎的作用。目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素類似物共有3種：依前列醇（靜脈制劑）、曲前列環(huán)素（靜脈、皮下注射、口服及吸入劑型均有）及伊洛前列素（靜脈及吸入制劑）。②內(nèi)皮素 -1是強大的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，同時也是平滑肌絲裂原，可刺激肺動脈平滑肌細(xì)胞增生，在多種肺部疾病中可見過度表達(dá)。臨床上內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）主要有波生坦和安立生坦兩種[2]。③內(nèi)源性一氧化氮具有血管擴張、抗細(xì)胞增殖及抗炎的作用，通過第二信使環(huán)磷酸鳥苷酸發(fā)揮作用；磷酸二酯酶能滅活環(huán)磷酸鳥苷使一氧化氮無法發(fā)揮作用。5型磷酸二酯酶是肺內(nèi)主要的磷酸二酯酶，抑制5型磷酸二酯酶可使環(huán)磷酸鳥苷含量升高，最終肺血管擴張；目前用于治療 PAH的 5 型磷酸二酯酶抑制劑有西地那非及他達(dá)拉非[3,4]。

三類靶向藥物在 PAH 的治療地位毋庸質(zhì)疑，但總體來說，PAH 的藥物治療效果未能讓人滿意，仍然有很多PAH 患者因右心衰竭而死亡；或者接受正規(guī)治療后仍有嚴(yán)重的癥狀，難以提高生活質(zhì)量。藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及新型藥物的研發(fā)勢在必行。

2　肺動脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)

理論上，由于藥物作用靶點不同，聯(lián)合不同作用機制的 藥 物 治 療 PAH 是 合 理 的[5]；同 樣 的 理 論 基 礎(chǔ) 在 心 力 衰竭、腫瘤及艾滋病病毒感染等藥物治療中均曾得到廣泛的應(yīng)用。藥物的聯(lián)合可獲得至少3方面的益處：①最大程度使治療達(dá)標(biāo)；②降低單藥使用劑量，降低藥物的副作用；③將服用方便的藥物聯(lián)合，提高患者依從性。

3　肺動脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療的臨床實踐

目前，PAH 靶向藥物聯(lián)合治療方案仍未達(dá)成共識，臨床上大多數(shù) PAH 的聯(lián)合治療均為經(jīng)驗性的，表1 是近年來 PAH 靶向藥物聯(lián)合治療的臨床研究總結(jié)，由此可見，目前藥物聯(lián)合治療多為雙藥聯(lián)合。總體來說，對于單藥治療效果欠佳的中、重度 PAH 患者給予藥物聯(lián)合治療是可行的，PAH 靶向藥物的聯(lián)合治療在未來有著廣闊的前景，期待今后更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供臨床借鑒參考。

3.1內(nèi) 皮 素 受 體 拮 抗 劑 聯(lián) 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑：① COMPASS-1 (Haemodynamic effects of a single dose of sildenafil in symptomatic patients on bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension) 研究：有研究發(fā)現(xiàn)波生坦與西地那非有共同的藥代動力學(xué)通路，因此兩者聯(lián)用或會出現(xiàn)相互影響的藥效動力學(xué)效應(yīng)。如讓健康受試者同時服用 波 生 坦 125 mg 每日兩次及西地那非 80 mg 每日三次，波生坦的最大藥物濃度及藥物曲線下面積分別增加 42%（95% CL: 15%～75%） 和 50%（95% CL: 29%～75%）；而西地那非的最大藥物濃度及藥物曲線下面積卻分別下降55%（95%CL: 40%～67%） 和 63%（95% CL: 57%～68%）[6]。 進 一 步 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 波 生 坦 可 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 色 素 P450 的 同功酶 CYP2C9 及 CPY3A4 的表達(dá)，該兩酶均參與西地那非的肝臟代謝；而西地那非則可抑制波生坦的肝臟攝取[7]。那對 PAH 患者，兩藥聯(lián)用會產(chǎn)生怎樣的藥代動力及藥效動力學(xué)效應(yīng)？ COMPASS-1 研究對此作了深入的探討。COMPASS-1 研究是一項前瞻性、開放標(biāo)簽、非對照研究，研究對象納入包括特發(fā)性、家族性、先天性體—肺循環(huán)分流疾病相關(guān)的或藥物 /毒物相關(guān)的 PAH 患者，所有患者入選前均已接受波生坦 125 mg 每日兩次的單藥治療 12 周以上，病情相對穩(wěn)定，世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級（WHO Functional Classification, WHO FC）為 II級或 III級，但仍有臨床癥狀。臨時給予患者西地那非 25 mg 一次口服后1小時評估其肺循環(huán)血流動力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)受試者的肺血管阻力顯著下降，提示兩藥聯(lián)用或許可以產(chǎn)生即刻、有益 的 藥 效 動 力 學(xué) 效 應(yīng)，且安全性較好[8]。然而兩者間不同劑量聯(lián)合時藥代動力學(xué)會如何相互影響，短期及長期聯(lián)合會出現(xiàn)何種藥效動力學(xué)效應(yīng)等問題，仍然有待進一步深入研 究 來 回 答。 ② PHIRST-1 (Tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension) 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究者將入選的 PAH 患者分為安慰劑對照與波生坦治療兩組，其中波生坦治療組患者在入組試驗前已經(jīng)接受波生坦治療至少 12周，病情相對穩(wěn)定，WHO FC 為 II～III 級?；颊呷脒x后分別加用安慰劑、長效 5 型磷酸二酯酶抑制劑他達(dá)拉非 2.5 mg、10 mg、20 mg 及 40 mg 一日一次。結(jié)果顯示的 PAH 患者服用他達(dá)拉非 40 mg 是安全有效的；但在長期口服波生坦的基礎(chǔ)上加用他達(dá)拉非 40 mg 卻未見有更進一步的獲益[9]。

3.2前 列 環(huán) 素 + 內(nèi) 皮 素 受 體 拮 抗 劑：① STEP (Safety and pilot efficacy trial in combination with bosentan for evaluation in pulmonary arterial hypertentsion) 研究：為目前較大的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，患者（包括特發(fā)性 PAH 以及疾病相關(guān)的 PAH）入選前已接受波生坦 125 mg 每日兩次單藥治療至少 12 周，臨床穩(wěn)定 WHO FC III 級，仍有臨床癥狀?；颊呷脒x后隨機分為試驗組及安慰劑對照組，分別吸入伊洛前列素（每吸 5 μg）或安慰劑，每日按需吸入 6～9 次。研究結(jié)果表明對于已接受波生坦治療但仍有癥狀的 WHO FC III 級患者，繼續(xù)聯(lián)合吸入伊洛前列素是安全有效的，在 WHO FC、血流動力學(xué)、延長臨 床 緩 解 期、6 分 鐘步 行距 離等 方 面 均 有 顯 著獲 益[10]。② COMBI（Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension）研究：然而在另一項多中心、開放、隨機、對照試驗 COMBI中，入選僅為特發(fā)性 PAH 的患者，已經(jīng)接受波生坦 125 mg 每日兩次口服治療 12 周，臨床情況穩(wěn)定，WHO FC III級；試驗設(shè)計擬研究在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入伊洛前列素（每吸 5 μg，每日 6 次）的臨床有效性及安全性。然而，該試驗最終未能如期完成，因在試驗第12周時，3名試驗組患者臨床狀態(tài)出現(xiàn)顯著惡化，且此時試驗組與對照組在各項觀察終點均 未 見顯著差異，最終 試 驗不得不提 前 終止[11]。STEP 與 COMBI兩項研究由于入選病例并不完全相同，其結(jié)果不具有絕對可比性。且 COMBI最終僅進行了 12 周，當(dāng)時試驗組較對照組臨床指標(biāo)有改善趨勢但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，其提前終止更多基于3名試驗組患者出現(xiàn)病情劇烈惡化。由此可見，藥物聯(lián)合治療關(guān)注療效增加的同時也需要警惕副作用的增加。③ BREATHE-2（Bosentan Randomised trial of endothelin angagonist therapy for PAH）研究：是第一個將依前列醇聯(lián)合波生坦與波生坦單藥對比，治療重度 PAH 伴 WHO FC 為 III/IV 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、前瞻性研究。入選特發(fā)性 PAH 和結(jié)締組織病相關(guān)性 PAH 患者，所有患者接受依前列醇起始劑量 2 ng/（kg·min）治療 2 天后隨機分到波生坦組和安慰劑組，兩組患者依據(jù)其耐受程度每2周逐漸增加依前列醇的劑量，到 14～16 周時依前列醇增量至 12～16 ng/（kg·min）。同時，波生坦組患者起初口服波生坦 62.5 mg 每日兩次持續(xù) 4 周后增加到 125 mg 每日兩次維持。該研究對受試者進行血流動力學(xué)、活動耐量、功能分級等評估，同時也觀察了雙藥聯(lián)合的有效性及安全性。雖然波生坦組較安慰劑組 有 獲 益 趨 勢， 但 最 終 未 達(dá) 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義[12]， 兩 者 聯(lián) 合的有效性有待進一步觀察期更長、病例數(shù)更多的研究解答。④ TRIUMPH-I（Treprostinil inhalation used for the management of pulmonary Hypertension）研究：為一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心臨床研究，旨在研究口服波生坦或西地那非治療的基礎(chǔ)上吸入長效曲前列環(huán)素的有效性及安全性。入選患者為特發(fā)性或家族性、結(jié)締組織病相關(guān)的、艾滋病病毒感染或減肥藥相關(guān)的 PAH 患者，入組前已接受波生坦 125 mg 每日兩次或西地那非≥ 20 mg 每日三次口服治療 12 周，但仍然有臨床癥狀，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入曲前列環(huán)素（6 μg/每次）或安慰劑，起始每次 3 吸 (18 μg) ，每日 4 次；此后依據(jù)患者耐受情況，2 周內(nèi)曲前列環(huán)素逐漸加量到每次最多 9 吸（54 μg），每日 4次。12周后，試驗組 6分鐘步行的距離較安慰劑組長 20 米， 具 有 顯 著 的 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義[13]， 提 示 雙 藥 聯(lián) 合 可提高患者的活動耐量。⑤ FREEDOM-C (Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy)研究：是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，患者入組前已接受內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑或者兩者聯(lián)用的基礎(chǔ)上再加用口服曲前列環(huán)素，期間曲前列環(huán)素的劑量逐漸遞增，然而該試驗最終沒有得到一個有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果[14]。

3.3前 列 環(huán) 素 聯(lián) 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑：PACES (Pulmonary arterial hypertension combination study of epoprostenol and sildenafil)研究：為雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，旨在研究長期靜脈應(yīng)用依前列醇的 PAH 患者同時加用口服西地那非的療效及安全性。入選特發(fā)性、減肥藥相關(guān)的、結(jié)締組織病相關(guān)的或經(jīng)矯正的先天性心臟病所致的PAH，在長期靜脈使用依前列醇的基礎(chǔ)上，給予安慰劑與西地那非 20 mg 每日三次，依據(jù)病人耐受情況，西地那非每 4周逐漸加量到 40 mg、80 mg 每日三次口服。最終研究結(jié)果表明 WHO FC III、IV 患者，長期靜脈應(yīng)用依前列醇的同時加用西地那非可顯著改善患者6分鐘步行距離及肺血流動力學(xué)、延長臨床緩解期及提高生活質(zhì)量[15]。表1

4　存在問題與展望

雖然目前針對 PAH 靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)進行了一 些 研 究[17]， 但 多 數(shù) 臨 床 試 驗 規(guī) 模 相 對 較 小、 觀 察 時 間較短，少數(shù)研究結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異。盡管如此，肺動脈高壓的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可，并付諸臨床實踐。今后還需要設(shè)計更好的臨床試驗來回答以下問題，如①多數(shù)臨床研究選擇WHO FC III 級或以上的中重度 PAH 患者，對于輕度 PAH患者（如 WHO FC I/II 級者 ），是否能夠從早期聯(lián)合藥物治療中獲益？②各種類型靶向藥物該如何聯(lián)合，是序貫聯(lián) 合（Sequential Combination）， 還 是起始聯(lián) 合（Upfront Combination）？兩藥聯(lián)合還是多藥聯(lián)合？③聯(lián)合用藥時該選擇何種劑型更為合理、安全？等等有待進一步探討。

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（編輯：常文靜）

收稿日期：（2013-08-19）

作者單位：100037北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心血管病國家重點實驗室

作者簡介：曾綺嫻住院醫(yī)師博士研究生主要從事肺血管病臨床研究Email:saltyegg007@163.com

通訊作者：熊長明Email:xiongcm2000@163.com

中圖分類號：R54

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2013）08-0637-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.022