阻塞性黃疸的肝細(xì)胞損害機(jī)制

鄭 云，盧洪軍

阻塞性黃疸主要是由于肝內(nèi)外膽管部分或完全阻塞，導(dǎo)致膽汁無法順利排泄到腸道所引起的黃疸, 是臨床較常見的病理狀態(tài)。它的出現(xiàn)，對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)器官產(chǎn)生較大的損害，其中肝細(xì)胞損傷是最主要的，并且能導(dǎo)致其他并發(fā)癥。阻塞性黃疸常發(fā)生的病理生理學(xué)改變主要有高膽紅素血癥、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙、低蛋白血癥、肝功能異常等，其中肝功能衰竭是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。

1 細(xì)胞因子介導(dǎo)

膽管上皮細(xì)胞在細(xì)胞因子的介導(dǎo)下，進(jìn)行細(xì)胞增生和凋亡，導(dǎo)致膽管周圍血液循環(huán)障礙、纖維化的形成、膽管增生和膽汁的分泌減少，形成阻塞性黃疸。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子通過改變cAMP-依賴的膽管上皮轉(zhuǎn)運(yùn)功能而促成膽汁淤積。IL-6 對(duì)膽管上皮細(xì)胞有增生的作用[2]。IFN-γ可抑制氯離子分泌, 降低跨上皮細(xì)胞的阻力, 增加旁細(xì)胞的通透性, 下調(diào)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）基因表達(dá)和功能[3], 改變上皮細(xì)胞的分泌功能。細(xì)胞因子不僅通過阻斷頂端cAMP-依賴的離子轉(zhuǎn)運(yùn), 而且也增加膽管的旁細(xì)胞通透性來誘發(fā)膽汁淤積[4]。

肝細(xì)胞攝取結(jié)合膽鹽如?；悄懰猁}, 主要是通過基側(cè)Na+-牛磺膽酸鹽運(yùn)載體完成的。肝細(xì)胞攝取?；悄懰猁}的鈉和電化學(xué)梯度是由基側(cè)的Na+-K+-ATPase 建立的, 而ATPase活性與膽酸非依賴的膽流相關(guān)。IL-6抑制肝細(xì)胞內(nèi)鈉依賴的牛磺膽酸鹽的攝取的另一種可能機(jī)制，就是其特異性抑制Na+-K+-ATPase的活性[5]。

1.1 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(tumo neerosis factor ，TNF-α) 在阻塞性黃疸患者中, 血漿TNF-α與內(nèi)毒素水平均明顯增高, 且TNF-α與內(nèi)毒素呈平行關(guān)系。而有些細(xì)胞因子可引起內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟貯脂細(xì)胞的收縮而致微循環(huán)障礙，造成組織的損傷[6]。

1.2 氧自由基 氧自由基(oxygen free radieal,OFR ) 阻塞性黃疸時(shí)，庫普弗細(xì)胞由于吞噬血液中的內(nèi)毒素而被激活，激活的庫普弗細(xì)胞攝氧能力增強(qiáng)，細(xì)胞膜上還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH )氧化酶活性增高,使氧分子還原，衍化生成超氧陰離子羥自由基、單線態(tài)氧等自由基?；钚匝踝杂苫ㄟ^與細(xì)胞生物膜脂質(zhì)過氧化而在組織損傷病理過程中發(fā)揮作用，改變了生物膜的離子通道，致使Ca2+大量內(nèi)流，造成線粒體及溶酶體的破壞，線粒體三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈功能障礙, 細(xì)胞能量代謝異常,氧消耗和ATP生成不足，能量代謝異常?；钚匝踝杂苫哂懈叨葟浬⑿?可進(jìn)入膜內(nèi)損傷DNA，干擾肝細(xì)胞再生等[7]。

1.3 一氧化氮 阻塞性黃疸后期，釋放的細(xì)胞因子會(huì)激活巨噬細(xì)胞而分泌一氧化氮（NO），并因代謝失常而引起NO 大量積聚，使血管舒張作用和毒性作用增強(qiáng)。但血管過度擴(kuò)張不僅不能改善肝微循環(huán)，反而加劇門體靜脈分流，減少肝臟對(duì)抗原物質(zhì)的接觸和攝取結(jié)果，導(dǎo)致肝臟損傷加重乃至肝硬化[8]。

2 腸源性內(nèi)毒素血癥

循環(huán)中出現(xiàn)可檢出的內(nèi)毒素稱之為內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素是由革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外層的類脂多糖和蛋白質(zhì)復(fù)合而成，通常在細(xì)菌死亡后由菌壁崩解自溶時(shí)釋出，還可在細(xì)菌代謝過程中以發(fā)泡方式釋出。 內(nèi)毒素存在于革蘭陰性(G－)細(xì)菌細(xì)胞壁外層，其化學(xué)成分為脂多糖(LPS)，由三層組成,外層為O-特異多糖，代表細(xì)菌特異抗原；中層為R-核心多糖，為細(xì)菌類屬的共同抗原；內(nèi)層為類脂A，有較恒定的分子結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)多種生物效應(yīng)。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的大量破壞、內(nèi)毒素廓清、所需的載體α1 脂蛋白和α1 球蛋白減少，加之細(xì)胞功能減損、代謝嚴(yán)重受損，使進(jìn)入肝臟的內(nèi)毒素不能被及時(shí)清除，造成體循環(huán)中內(nèi)毒素水平增高。而內(nèi)毒素來自腸道，故稱之為腸源性內(nèi)毒素血癥[9]。內(nèi)毒素的生物活性是：內(nèi)毒素直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，或作用于粒細(xì)胞或單核細(xì)胞使之釋放內(nèi)源性致熱原引起發(fā)熱；激活血管活性物質(zhì)，如緩激肽、組織胺、5-羥色胺等，導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂，引起低血壓和休克；作用于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使之釋放大量細(xì)胞因子及其它炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致肝臟與其它器官損傷；損傷血管內(nèi)皮，“封閉”單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，抑制肝臟抗凝血酶III的合成，誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血；激活補(bǔ)體替代途徑；引起局部過敏反應(yīng)及導(dǎo)致糖代謝紊。

有研究表明, 內(nèi)毒素被肝細(xì)胞直接攝入后，經(jīng)溶酶體降解，其毒性部分類脂質(zhì)A 被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜，與特異受體結(jié)合，抑制ATP 合成酶，使能量生成受阻，引起線粒體損傷。內(nèi)毒素還可以通過介導(dǎo)的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生對(duì)肝組織的毒性作用，誘發(fā)的微循環(huán)障礙。脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)將LPS 運(yùn)送到枯否氏細(xì)胞膜上，與相應(yīng)受體CD1結(jié)合，激活枯否氏細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，釋放多種化學(xué)介質(zhì)[10]。 肝硬變、重型及慢性病毒性肝炎等肝病患者多伴有腸源性內(nèi)毒素血癥(gutdirived endotoxemia, GET)，其可加重肝損害及促發(fā)各種并發(fā)癥并與肝病互為因果。

3 肝臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂

阻塞性黃疸時(shí),小膽管增生致門靜脈分支受壓、肝細(xì)胞腫脹和毛細(xì)膽管擴(kuò)張壓迫肝竇,，使肝血竇壓力升高影響肝臟血循環(huán)，庫普弗細(xì)胞數(shù)量增加，胞體腫脹，改變了肝竇腔容積，也能影響竇內(nèi)血流量和血流速度。此外，阻塞性黃疸誘導(dǎo)使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的某些黏附分子表達(dá)和趨化因子產(chǎn)生, 促進(jìn)多形核粒細(xì)胞的聚集、黏附, 使肝竇血流進(jìn)一步受阻[11]。有研究表明，肝外阻塞性黃疸術(shù)前門靜脈內(nèi)徑、血流速度、血流量顯著低于術(shù)后，術(shù)前肝固有動(dòng)脈內(nèi)徑、血流速度、血流量明顯高于術(shù)后。梗阻性黃疸患者手術(shù)前后肝臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生顯著變化，并且與血清學(xué)變化一致[12]。因此，我們?cè)诿鎸?duì)阻塞性黃疸患者時(shí)，加強(qiáng)肝血流動(dòng)力檢測(cè)，及時(shí)解除膽道梗阻，消除血流動(dòng)力學(xué)始動(dòng)因素。

4 肝細(xì)胞凋亡

阻塞性黃疸是由膽汁流出受阻引起，是肝細(xì)胞受損的主要原因，最終常導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和死亡[13]。梗阻性黃疸時(shí)膽汁酸鹽在肝內(nèi)蓄積，誘發(fā)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡,過多的細(xì)胞凋亡又造成抗凋亡異常,從而造成肝纖維化的異常增生,這是構(gòu)成肝損害的主要原因。目前阻塞性黃疸時(shí)肝損害的機(jī)制主要有[14]：⑴肝內(nèi)膽汁酸的積累使肝細(xì)胞受損。研究顯示，膽汁酸能夠引起肝細(xì)胞凋亡。凋亡通路主要有線粒體通路、死亡受體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。⑵線粒體功能障礙和肝臟能荷的消耗。阻塞性黃疸導(dǎo)致肝臟缺血、缺氧，可刺激線粒體通透性的改變，線粒體內(nèi)膜電位的降低，能量合成水平顯著降低等，致線粒體腫脹、外膜破裂釋放作用因子包括凋亡誘導(dǎo)因子、細(xì)胞色素C 等，從而激活一系列的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)致使細(xì)胞凋亡或壞死。⑶許多損害因素都能通過增加肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而啟動(dòng)繼發(fā)損傷機(jī)制。近來有研究[15]認(rèn)為, 鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)是阻塞性黃疸肝細(xì)胞損傷的共同通路。

阻塞性黃疸肝細(xì)胞損傷的致病機(jī)制有多種，造成細(xì)胞凋亡及壞死，而引發(fā)肝細(xì)胞損害。在臨床上一旦診斷明確，及早解除膽道梗阻, 解緩膽道內(nèi)壓，消除阻塞性黃疸始動(dòng)環(huán)節(jié)，避免惡性循環(huán)的形成。條件許可，應(yīng)去除病因，行根治性治療，降低術(shù)后并發(fā)癥和病死率，提高治療效果。

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