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    IgA腎病遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

    2012-12-09 04:52:13綜述蔣更如審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2012年20期
    關(guān)鍵詞:半乳糖糖基化表型

    齊 爾(綜述),蔣更如(審校)

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腎臟內(nèi)科,上海200092)

    IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是青壯年腎功能不全的重要病因[1],占我國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎的20%~45.26%[2]。IgAN 遺傳背景的研究主要分為兩大類:以散發(fā)性IgAN為研究對(duì)象,選取候選基因進(jìn)行有關(guān)基因多態(tài)性研究的相關(guān)分析;以家族聚集性IgAN為研究對(duì)象,利用遺傳標(biāo)志進(jìn)行基因定位和克隆的連鎖分析。作為一種復(fù)雜性疾病模型,不完全外顯遺傳可通過要求附加的遺傳或環(huán)境因素對(duì)疾病的臨床表現(xiàn)加以闡釋?,F(xiàn)就IgAN的遺傳學(xué)研究方法予以綜述。

    1 IgAN遺傳流行病學(xué)的主要研究方法

    1.1 家族聚集性研究 家族聚集起病及發(fā)病率的人種差異均提示遺傳因素為重要致病機(jī)制之一。發(fā)病率的人種差異表明人群中存在可變頻率的易患基因。1973年,de Werra等報(bào)道了首個(gè)IgAN家系,隨后的研究發(fā)現(xiàn)家族性IgAN占IgAN的10%~15%[3]。以往研究認(rèn)為家族性較散發(fā)性IgAN預(yù)后較差,進(jìn)展到終末期腎臟病的患者比例較高。近年來,研究顯示兩者預(yù)后類似。亞洲人IgAN的發(fā)病率高于白種人,在非洲發(fā)病率很低[4]。擴(kuò)大的家族性IgAN家系已遍及世界各地,包括美國(guó)、法國(guó)、加拿大、意大利、澳大利亞和黎巴嫩[5]。這些特征均提示遺傳因素參與IgAN的致病過程。家族性IgAN為常染色體顯性遺傳[6]。以家族性IgAN為研究對(duì)象,采用全基因組掃描和連鎖分析,最終將IgAN致病基因定位于6q22~23約6.5 cm的區(qū)間,并命名為IgAN1[7]。其真正致病或易患基因目前仍然不清。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,以家族性IgAN為研究對(duì)象,縮小上述定位區(qū)間并最終將其致病基因定位和克隆是最有望獲得致病和(或)易患基因的研究。最近在日本的全基因組分析發(fā)現(xiàn),位于11號(hào)染色體上11q13.2~q13.4的IGHMBP2基因與IgAN的遺傳易患性有關(guān),單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)(G34448A)引起氨基酸從谷氨酰胺向賴氨酸轉(zhuǎn)換,引起免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換,使攜帶有A等位基因的患者血清IgA水平升高,從而增加了患IgAN的風(fēng)險(xiǎn)。

    1.2 連鎖分析 對(duì)IgAN家系進(jìn)行連鎖分析是定位致病基因的主要方法之一。連鎖分析的原理是通過估計(jì)某種表型與遺傳標(biāo)志物在子代中的重組率,計(jì)算兩者之間的連鎖程度和遺傳距離,從而確定該表型致病基因在染色體上的位置。在一個(gè)典型的全基因組連鎖掃描中,高達(dá)400微衛(wèi)星體或等價(jià)于10 000 SNP的標(biāo)志物等距跨越全基因組,用以篩查家庭中具疾病表型的標(biāo)記隔離物。其缺點(diǎn)是對(duì)于中效或微效致病基因的定位效能不足,對(duì)表型錯(cuò)誤非常敏感,在檢測(cè)對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)影響較大的罕見基因突變方面,其力量有限。IgAN家族形式尚未確定,因?yàn)槭芾奂彝コ蓡T相關(guān)的尿檢異常是輕微或間歇性的,導(dǎo)致無法明確區(qū)分未受累的高危親屬。經(jīng)腎活檢的系統(tǒng)篩查不能證明無癥狀的高危親屬即是家族性疾病,必須依賴不甚準(zhǔn)確的表型,如鏡下血尿等。另?yè)?jù)觀察IgAN與薄基膜病的家庭共同出現(xiàn),薄基膜病是Ⅳ型膠原基因的雜合突變(COL4A3/COL4A4)引起的一種常染色體顯性遺傳疾病[8]。由于缺乏腎活檢或無法直接測(cè)序很大的膠原蛋白的基因,薄基膜病不能可靠地在IgAN患者的親屬中排除。無法準(zhǔn)確區(qū)分受累和未受累人群是常見的復(fù)雜性狀的連鎖研究,降低了研究把握度。在不同人種中進(jìn)行的連鎖分析研究得到的結(jié)果各不相同,提示家族性IgAN可能存在多個(gè)易患基因,這些基因和環(huán)境因素共同決定患者的表型。

    1.3 關(guān)聯(lián)研究 遺傳關(guān)聯(lián)研究通常涉及一些散發(fā)病例和一組不相關(guān)的控制因素。群體關(guān)聯(lián)研究的前提是人類種群繼承來自遠(yuǎn)祖的易患性等位基因,這些等位基因并未純化,從而增大了患病的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致人群中一個(gè)比較高的頻率(常見變體/共同疾病假說)。符合這一前提,關(guān)聯(lián)研究局限于探究常見疾病相關(guān)的遺傳變異(即人群的頻率>5%)。因此,該關(guān)聯(lián)研究方法可以識(shí)別中度至相對(duì)較小效應(yīng)的變異型,與連鎖分析相比,可能是不太敏感的位點(diǎn)異質(zhì)性或表型設(shè)定誤差。關(guān)聯(lián)研究的策略主要有兩種:候選基因關(guān)聯(lián)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)。

    1.3.1 候選基因關(guān)聯(lián)研究 該研究需收集患者及正常對(duì)照組的DNA,對(duì)可能的易患基因進(jìn)行檢測(cè),以確定兩組是否存在差異。候選基因關(guān)聯(lián)研究只探討某些特定基因多態(tài)性,這些特定基因是在涉及疾病發(fā)病機(jī)制的先驗(yàn)假設(shè)基礎(chǔ)上經(jīng)多重測(cè)試和報(bào)告偏倚選出的。IgAN的許多候選基因已經(jīng)被提出,大都是在IgAN進(jìn)展的背景而非因果關(guān)系的背景下研究的。此外,由于缺乏有關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究,大部分候選基因的預(yù)測(cè)是基于罕有的IgAN的證據(jù)進(jìn)行的。在過去的15年,有123個(gè) IgAN的候選基因關(guān)聯(lián)研究發(fā)表在PubMed醫(yī)學(xué)索引。其中,39例(31%)研究IgAN相關(guān)的基因多態(tài)性、易患性,40例(32%)研究與疾病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展或并發(fā)癥相關(guān),44例(35%)研究其易患性和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。所有研究中,約有1/3涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因的多態(tài)性。國(guó)內(nèi)外研究顯示,候選基因的選擇主要集中在腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[9])、免疫識(shí)別相關(guān)基因(人類白細(xì)胞抗原)、IgAFc受體(CD89)和細(xì)胞因子相關(guān)基因(白細(xì)胞介素1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、腫瘤壞死因子、P選擇素和 Megsin等)。由于候選基因領(lǐng)域的不足及變量SNP覆蓋率過低(如幾項(xiàng)研究只針對(duì)一個(gè)單一的基因多態(tài)性進(jìn)行研究),覆蓋面不足8萬的SNP位點(diǎn),至今只有一組試圖檢測(cè)整個(gè)基因組[10-11]。研究表明,只要采用足夠的樣本量,嚴(yán)格的疾病表型分類、合理的候選基因選擇以及建立表型與多個(gè)候選基因基因型之間的相關(guān)分析,并引入流行病學(xué)研究概念和方法,基因多態(tài)性的相關(guān)研究仍然是IgAN的遺傳背景研究中重要的研究手段。

    1.3.2 GWAS GWAS是從人類全基因組范圍內(nèi)的序列變異中篩選出與疾病性狀關(guān)聯(lián)的SNPs,進(jìn)一步對(duì)致病/易患基因進(jìn)行定位。GWAS無需像候選基因法預(yù)先假設(shè)致病/易患基因,而是在患者組和對(duì)照組中比較全基因組范圍內(nèi)所有變異的等位基因頻率,從中發(fā)現(xiàn)與疾病關(guān)聯(lián)的序列變異或DNA結(jié)構(gòu)異常。GWAS提供了一個(gè)恰當(dāng)?shù)幕蚪M檢測(cè)和正確的人口分層檢查。復(fù)雜性疾病在遺傳學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展,新一輪的IgAN基因研究即將開始??焖俣袃r(jià)值的>1萬多態(tài)性的人類基因組篩選現(xiàn)已可行,這促進(jìn)了高分辨率、高效的全基因組遺傳關(guān)聯(lián)研究。在GWAS中,一個(gè)密集的SNPs染色體圖用以檢測(cè)相關(guān)性狀特點(diǎn)。通常大多優(yōu)勢(shì)表型的對(duì)照組(每組1000例)需要發(fā)現(xiàn)基因突變,獨(dú)立的同類組需要復(fù)制結(jié)果[12]。GWAS所面臨的主要問題是多種假設(shè)檢驗(yàn)和群體分層的比例分析等挑戰(zhàn)。這些問題都已經(jīng)在遺傳學(xué)界得到解決,其嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)已被廣泛認(rèn)同[13]。GWAS本身也只限于檢測(cè)相對(duì)普遍的易患性等位基因。

    除GWAS外,其他基因方法通常是以基因鑒定為目的的整合。這些方法包括結(jié)構(gòu)重組、全基因組表達(dá)和深度測(cè)序數(shù)據(jù)分析??截悢?shù)變異已確認(rèn)為人類遺傳變異的重要來源。對(duì)小的插入、刪除和復(fù)制整個(gè)基因組片段的全面研究,可通過現(xiàn)代SNP基因分型平臺(tái)實(shí)現(xiàn)[14]。這與IgAN相關(guān),因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)突變涉及免疫介導(dǎo)的幾個(gè)疾病,如銀屑病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15]??截悢?shù)變異全基因組分析可能與 IgAN的第一GWAS同時(shí)出現(xiàn)。全基因組轉(zhuǎn)錄圖是另一種有助于剖析IgAN的遺傳學(xué)基礎(chǔ)方法?;蚨ㄎ缓突虮磉_(dá)分析的結(jié)合提供了一個(gè)了解復(fù)雜性狀的功能強(qiáng)大的工具,這些技術(shù)產(chǎn)生了獨(dú)立的信息,使候選基因相互優(yōu)化。這些信息可通過GWAS整合,以便更好地明確導(dǎo)致疾病易患性的功能缺陷。此外,新的整合基因的方法為聯(lián)合遺傳分析、基因表達(dá)、生化表型的獲取途徑和操縱發(fā)病機(jī)制的分子網(wǎng)絡(luò)提供了條件[16]。此法非常適合IgAN的遺傳研究,因?yàn)槠浔磉_(dá)可以在血清IgA1分泌細(xì)胞進(jìn)行,使檢測(cè)一個(gè)單一的細(xì)胞類型和缺陷型血清IgA1糖基化特定的生化表型成為可能。最后,高通量測(cè)序技術(shù)迅速發(fā)展,高效的全基因組深度測(cè)序逐漸可行。直接序列分析為檢測(cè)促進(jìn)常見復(fù)雜性疾病發(fā)病的罕見遺傳變異型帶來了希望[17]。由于變異型的識(shí)別可通過GWAS對(duì)罕見表型的遺傳作出解釋,這類研究的一般方法和統(tǒng)計(jì)工具仍在發(fā)展中,將為復(fù)雜性狀的遺傳測(cè)定提供新的突破口。

    2 遺傳學(xué)研究新方法——血清IgA1糖基化異常

    IgAN必須通過腎活檢確診,這是家族性研究的主要障礙,是大樣本群體遺傳關(guān)聯(lián)研究的限制步驟。雖然大部分IgAN患者的血清IgA水平增高,但缺乏臨床診斷試驗(yàn)所必需的敏感性和特異性。最近血清IgA1糖基化異常的研究提供了一個(gè)診斷IgAN更可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。

    人類血清IgA1代表兩個(gè)IgA獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能的亞類之一。與IgA2、IgM和IgG不同,血清IgA1具有一個(gè)重鏈,該重鏈包含一個(gè)在第一和第二恒定區(qū)域之間的獨(dú)特鉸鏈區(qū),這是3~5個(gè)O-聚糖鏈段的重鏈連接的位置。循環(huán)血清IgA1上的O-聚糖由附有αβ1,3-半乳糖的N-乙酰半乳糖胺組成;兩者的殘留物都可能是唾液酸。終端半乳糖胺或唾液酸化的半乳糖胺等異常糖基化的半乳糖缺陷形式在IgAN的腎小球免疫復(fù)合物和循環(huán)復(fù)合物沉積中占主導(dǎo)地位[18]。

    循環(huán)系統(tǒng)血清IgA1的O-聚糖的合成是分步進(jìn)行的,起始于鉸鏈區(qū)絲氨酸或蘇氨酸半乳糖的連接,由半乳糖胺轉(zhuǎn)移催化。唾液酸殘基半乳糖胺、半乳糖或兩者共同連接在半乳糖上,O-糖鏈隨著這一過程而延長(zhǎng)。聚糖結(jié)構(gòu)由 α-2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶 Ⅱ(ST6GalNAcⅡ)和 α-2,3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST3Gal)共同完成,分別將唾液酸連接于半乳糖胺和半乳糖殘基。另外,ST6GalNAcⅡ可以將唾液酸基添加到終端半乳糖胺上,這是一個(gè)阻止任何后續(xù)修改的步驟,也是O-聚糖合成的最后一步[19]。劃定血清IgA1糖基化途徑為遺傳關(guān)聯(lián)研究提供了新的邏輯候選基因。

    最新研究表明,血清IgA1產(chǎn)生細(xì)胞是IgAN患者的半乳糖缺陷的血清IgA1水平增高的來源。異常糖化血清IgA1可以在這些細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到,半乳糖缺陷的血清IgA1水平與特定免疫球蛋白的水平密切相關(guān),這種免疫球蛋白是從同一個(gè)體外周血分離培養(yǎng)的血清IgA1產(chǎn)生細(xì)胞上清液中提取的。數(shù)據(jù)表明,異常糖基化不是因免疫復(fù)合物形成過程中血清IgA1的改變而產(chǎn)生,而是反映了特定血清IgA1產(chǎn)生細(xì)胞的缺陷。進(jìn)一步研究并未發(fā)現(xiàn)任何具體的個(gè)體血清IgA1糖基化酶缺陷,但發(fā)現(xiàn)糖基化途徑的每步酶促反應(yīng)向提高半乳糖缺陷的血清IgA1水平和唾液酸化的半乳糖胺產(chǎn)量轉(zhuǎn)化[20]。總之,這些觀察結(jié)果將血清IgA1糖基化缺陷隔離到一個(gè)特定的細(xì)胞類型,并指出其紊亂可能起源于這些細(xì)胞的上游調(diào)控途徑,而非特定的糖基化酶。

    當(dāng)前基于凝集素酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)并用以檢測(cè)血清半乳糖缺陷型IgA1的研究已有了新進(jìn)展。這種簡(jiǎn)單而價(jià)廉的的血清酶聯(lián)免疫吸附為IgAN提供了第一個(gè)非侵入性篩選試驗(yàn),前景可觀。有研究組利用這種檢測(cè)來調(diào)查IgAN中半乳糖缺陷型血清IgA1有關(guān)家族聚集與散發(fā)形式的遺傳性[21]。半乳糖缺陷的血清IgA1(性狀變異的比例由遺傳因素決定)的遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)意義重大。半乳糖缺陷的血清IgA1種族隔離分析闡示了一個(gè)附加多基因組件的主導(dǎo)顯性基因遺傳。數(shù)據(jù)證明半乳糖缺陷的血清IgA1值可以識(shí)別IgAN患者的不同的亞群,其潛在疾病的發(fā)病機(jī)制可能有所不同。半乳糖缺陷型血清IgA1的遺傳性已在中國(guó)家族性與散發(fā)的成人IgAN患者中得到證實(shí)[22],最近已擴(kuò)展至小兒IgAN和紫癜性腎炎領(lǐng)域。因此,血清IgA1糖基化異常是一種常見的遺傳缺陷,在全球范圍內(nèi)為紫癜性腎炎、家族性及散發(fā)性IgAN的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)統(tǒng)籌環(huán)節(jié)。此外,數(shù)據(jù)表明半乳糖缺陷的血清IgA1水平是疾病的前因,由于大多數(shù)水平升高家庭成員是無癥狀的,單純血清IgA1糖基化異常不足以導(dǎo)致IgAN,必須和其他輔助因子共同觸發(fā)免疫復(fù)合物的形成。

    IgAN的基因組方法是通過檢測(cè)循環(huán)半乳糖缺陷的血清IgA1和生產(chǎn)抗多聚糖抗體的可用性以促進(jìn)基因定位的研究。定量?jī)?nèi)表型能更密切地反映具體的致病過程,并提供更多的統(tǒng)計(jì)方法以檢測(cè)基因型的相關(guān)性,故常作為一種復(fù)雜疾病基因研究的首選。在定量連鎖分析中使用的統(tǒng)計(jì)方法是相對(duì)不敏感的特征異質(zhì)性。結(jié)合連鎖方法、定量?jī)?nèi)表型也可用以提高基因的關(guān)聯(lián)研究。通過全基因組的連鎖和關(guān)聯(lián)方法,血清IgE水平的定量研究識(shí)別了新的哮喘易患基因位點(diǎn)[23]。目前IgAN的半乳糖缺陷型血清IgA1的定量基因研究正在進(jìn)行中。

    3 IgAN動(dòng)物模型研究

    根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制IgAN動(dòng)物模型類型較多。應(yīng)用細(xì)菌外膜蛋白或外毒素作為免疫原引起體內(nèi)IgA復(fù)合物增加,另外病毒及真菌外膜成分也可作為免疫原。自發(fā)性高IgA血癥小鼠具有自發(fā)性IgAN傾向,利用轉(zhuǎn)基因或基因剔除手段可以制作自發(fā)性IgAN模型。體內(nèi)IgA主要在肝臟代謝,肝臟損傷可以作為誘導(dǎo)IgAN發(fā)病的途徑[24]。人們?cè)O(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)了許多IgAN動(dòng)物模型,用以揭示、驗(yàn)證IgAN的發(fā)病機(jī)制。近年來IgAN的動(dòng)物模型研究有了長(zhǎng)足發(fā)展,如子宮球蛋白缺陷模型、FcαRI(CD89)轉(zhuǎn)基因小鼠模型、(New Zealand White×C57BL/6)F1-Bcl-2轉(zhuǎn)基因小鼠模型、HIGA小鼠模型、仙臺(tái)病毒感染模型等[25]。Zhang 等[26]分別采用子宮球蛋白基因剔除和RNA干擾子宮球蛋白表達(dá)的方法構(gòu)建子宮球蛋白缺陷IgAN小鼠模型,這兩種小鼠均表現(xiàn)為大量蛋白尿、血尿和腎小球IgA及C3沉積,提示子宮球蛋白對(duì)小鼠腎臟具有保護(hù)作用。這些新模型所用動(dòng)物的血清IgA特性與人類存在較大差別,誘導(dǎo)出的IgAN模型并不能完全代表人類IgAN的特點(diǎn)。一些基因工程模型,又因其技術(shù)要求高、價(jià)格昂貴限制了其運(yùn)用。

    4 小結(jié)

    IgAN是一種具遺傳學(xué)復(fù)雜性狀的疾病,其特定的基因尚未明確。復(fù)雜性狀的基因定位研究具有挑戰(zhàn)性,這些研究結(jié)果或許會(huì)打開新型靶向治療方法的大門。臨床應(yīng)用涉及遺傳篩查、診斷、改善風(fēng)險(xiǎn)分層或在基因檢測(cè)的相關(guān)人群中選擇合適的腎移植供體。結(jié)合可利用的新型基因技術(shù),IgAN生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有望改變IgAN的遺傳研究方法。遺傳研究的對(duì)照以及血、血清、腎組織的生物體系庫(kù)將成為此類研究的關(guān)鍵。國(guó)際間和跨學(xué)科領(lǐng)域的合作將成為識(shí)別IgAN特定遺傳因素的必要條件。

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