低分子肝素治療妊娠期腎病綜合征高凝狀態(tài)的研究

高秀霞，張若青，韓凌霄

(1.中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300162;2.北京軍區(qū)天津療養(yǎng)院，天津300381)

妊娠期腎病綜合征(nephrotic syndrome of pregnancy，NSP)是妊娠期高血壓疾病的特殊類型，除有妊娠期高血壓疾病的臨床表現(xiàn)外，還具有大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫的NSP臨床特征。較單純的妊娠期高血壓疾病，NSP發(fā)病早、病情重，易合并多臟器功能障礙。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活凝血系統(tǒng)、血液濃縮以及尿中抗凝物質(zhì)丟失等，NSP孕婦機(jī)體內(nèi)存在著嚴(yán)重的高凝狀態(tài)，而血液過度高凝加劇病情惡化，可造成胎兒生長受限、死胎、子癇、下肢靜脈血栓形成等母兒并發(fā)癥［1］。因此，改善NSP患者的血液高凝狀態(tài)越來越受到重視。我院收治的27例NSP患者在期待治療過程中，除常規(guī)治療外加用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療，血液高凝狀態(tài)得到改善，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年6月至2011年6月在我院分娩的孕28～32周發(fā)病的妊娠期高血壓疾病患者54例，因胎兒孕周小，須進(jìn)行期待治療。54例患者年齡22～36歲，平均29.5歲，初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。妊娠期高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)樂杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版，NSP患者除符合妊娠期高血壓疾病標(biāo)準(zhǔn)外，還符合姚天一等［1］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn):①尿蛋白＞3.5 g/24 h;②低蛋白血癥(血漿白蛋白＜30 g/L);③血漿膽固醇 ＞7.77 mmol/L;④高度水腫。NSP患者均無肝腎疾病、糖尿病、原發(fā)性高血壓、免疫性疾病史。上述患者隨機(jī)分為兩組:肝素組(27例)，年齡23～34歲，平均 27.5歲，平均孕產(chǎn)次 1.3次;對照組(27例)，年齡 22～36 歲，平均26.9 歲，平均孕產(chǎn)次 1.2次。兩組患者的年齡、孕次等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 所有NSP患者均住院給予解痙、鎮(zhèn)靜、降壓治療，硫酸鎂15 g，每日1次靜脈滴注，地西泮10 mg，每日1次肌內(nèi)注射，患者收縮壓≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥110 mm Hg時(shí)給予拉貝洛爾50 mg，每日3次口服。肝素組:加用LMWH注射液5000 U，每日1次皮下注射;對照組:僅常規(guī)治療。觀察患者是否有出血傾向、變態(tài)反應(yīng)，如無不良反應(yīng)，LMWH注射液使用至終止妊娠前1 d。治療前及停藥后檢測兩組患者凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、血細(xì)胞比容(HCT)，產(chǎn)后采用容積法及稱重法計(jì)算產(chǎn)后2 h內(nèi)出血量。

1.3 終止妊娠時(shí)機(jī) ①孕周達(dá)34周，胎兒成熟度提示胎兒成熟。②胎兒生長明顯受限，治療效果不理想。③胎兒監(jiān)測提示胎兒缺氧。④孕婦出現(xiàn)子癇、胎盤早剝、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血指標(biāo)的比較 兩組治療前的凝血指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組治療后PT、APTT、DD 及FIB、AT-Ⅲ比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。肝素組治療后PT、APTT均較治療前延長，DD及FIB減少，AT-Ⅲ增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(表1)。

2.2 延長妊娠天數(shù)的比較 對照組平均延長(10.13±1.21)d，肝素組平均延長(15.50 ±1.30)d，肝素組多于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.720，P ＜0.01)。

2.3 產(chǎn)后出血量的比較 對照組平均產(chǎn)后出血量(335.23 ±45.51)mL，肝素組(340.31 ±36.25)mL，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.454，P ＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 肝素組1例患者出現(xiàn)皮下注射部位硬結(jié)，更換注射部位后好轉(zhuǎn)，未見變態(tài)反應(yīng)及牙齦出血、皮膚瘀斑等出血傾向。

3 討論

正常妊娠晚期婦女血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，是機(jī)體預(yù)防產(chǎn)后出血的一種保護(hù)機(jī)制。與正常妊娠晚期婦女相比，妊娠期高血壓疾病尤其是重度子癇前期患者內(nèi)源性和外源性凝血活動(dòng)均顯著增強(qiáng)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制之一，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)的暴露，激活外源性凝血途徑，從而啟動(dòng)瀑布式凝血反應(yīng)。此外，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C活性明顯下降，內(nèi)源性凝血因子的水平顯著高于正常妊娠婦女，使血液處于病理性高凝狀態(tài)［2-3］。

NSP在妊娠期高血壓疾病基礎(chǔ)上發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡釋清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為［4-5］，在多基因遺傳背景和環(huán)境因素影響下，NSP時(shí)母體產(chǎn)生滋養(yǎng)細(xì)胞抗體，由于胎盤和腎臟間有相同的抗原，滋養(yǎng)細(xì)胞抗體與腎臟交叉反應(yīng)導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉淀于腎小球，引起毛細(xì)血管壁通透性增加，基膜增厚和過濾膜損傷，故NSP患者腎臟損害比單純?nèi)焉锲诟哐獕杭膊?yán)重。大量蛋白尿從尿中丟失，造成低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，大量體液漏出到組織間隙，導(dǎo)致血液濃縮，加之抗凝和纖溶因子從尿中丟失以及治療時(shí)糖皮質(zhì)激素、利尿劑的應(yīng)用將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的血液高凝狀態(tài)。陳宇等［6］對比了80例NSP及177例重度子癇前期患者的凝血功能，發(fā)現(xiàn)妊娠期腎病患者PT、APTT明顯縮短，而DD、FIB含量明顯增高，有著更嚴(yán)重的高凝狀態(tài)，且伴有微血栓形成，過度高凝狀態(tài)導(dǎo)致組織器官進(jìn)一步缺血缺氧，產(chǎn)生大量氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，病情惡性循環(huán)，導(dǎo)致胎兒生長受限、死胎，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)子癇以及彌散性血管內(nèi)凝血。

隨著對NSP血液異常高凝狀態(tài)的深入認(rèn)識，抗凝藥物在其治療中日益得到重視。近年來，肝素、阿司匹林、中藥丹參、LMWH等藥物被陸續(xù)用于治療妊娠相關(guān)的病理性高凝狀態(tài)，基于LMWH對PLT功能、脂質(zhì)代謝的影響小、不通過胎盤等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上大有取代經(jīng)典抗凝藥物肝素的趨勢［7］。

LMWH是由未分級肝素解聚而成，相對分子質(zhì)量為4500?；A(chǔ)研究表明，LMWH與前凝血酶原復(fù)合物的磷脂結(jié)合后可特異性地作用于凝血因子ⅹa，還可通過刺激血管內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，減弱FIB對紅細(xì)胞、PLT的聚集橋聯(lián)作用，從抑制血液有形成分的聚集，減輕血液高凝狀態(tài)。此外，LMWH通過抑制白細(xì)胞脫顆粒等炎性反應(yīng)，減輕PLT、白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，且LMWH本身帶有大量負(fù)電荷，可以補(bǔ)充腎小球基膜的負(fù)電荷，起到修復(fù)腎小球基膜的作用，減少尿蛋白的漏出，保護(hù)腎功能［8］。

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前均存在PT、APTT縮短，AT-Ⅲ減少，DD、FIB、HCT增加的血液高凝狀態(tài)，對照組治療前后凝血指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，經(jīng)LMWH 治療后的患者 PT、APTT較治療前延長，DD及FIB較治療前減少，AT-Ⅲ增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示患者高凝狀態(tài)得到一定改善，但凝血指標(biāo)治療后仍在正常范圍內(nèi)，PLT僅輕度下降，且經(jīng)LMWH治療患者均未出現(xiàn)出血傾向及產(chǎn)后出血增多等不良反應(yīng)，加之其不通過胎盤的特性，提示LMWH在孕期使用較為安全。HCT在治療前后無明顯變化，這可能與疾病相關(guān)的低蛋白血癥及血液濃縮仍然存在有關(guān)。

有研究者發(fā)現(xiàn)［9］，LMWH結(jié)合解痙、降壓等治療能夠降低子癇前期患者尿蛋白，改善臍動(dòng)脈血流，增加新生兒體質(zhì)量，提高新生兒Apgar評分，并未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血量增加。LMWH用于NSP的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，多為回顧性資料，對于LMWH治療NSP的機(jī)制、有效劑量及安全性仍期待更多的前瞻性、多中心的隨機(jī)對照研究。

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